Das Gesäugekarzinom der Tiere

   Kenntnisse über das Gesäugekarzinom sind nicht nur für Tiermediziner wichtig. 

   Als Modellsystem kann das Gesäugekarzinom auch Informationen zum Verständnis des Brustkrebsbieten und Untersuchungen ermöglichen, die am Menschen nicht vertretbar sind.

  Geeignet wären die Gesäugekarzinome von Hund und Katze, die häufig vorkommen. Für die Gesäugekarzinome von Hund und Katze sind wie beim Brustkrebs des Menschen  Knochenmetastasen typisch. 

   Aber es gibt auch verschiedene Modellsysteme, in denen Krebs extra erzeugt wird und zwar hauptsächlich in Ratten und Mäusen, die kleiner und besser zu halten sind als Hund und Katze. Meist wurden sie durch Chemikalien und Viren erzeugt, neuerdings aber mit gentechnischen Methoden.

  Auch das macht ihren Einsatz bei der Entwicklung von Modellen für den menschlichen Brustkrebs problematisch.

Viel Brustkrebs bei Frauen mit Hundekontakt

  Bekannt ist die Sprague-Dawley Ratte, bei der mit DMBA, einer Chemikalie, Brusttumore ausgelöst werden können. 

  Diese Tumore haben aber einen seit langem bekannten Nachteil. Sie metastasieren nicht wie der menschliche Brustkrebs in Lymphknoten und Lunge (Kort, Weijma et al. 1987)   und eignen sich deshalb eigentlich schlecht als Modell der menschlichen Erkrankung, bei der Metastasen eine große Rolle spielen.

  Trotzdem wird diese Modellsystem weiter benutzt und ist auch interessant durch die  hormonellen Veränderungen, die in der Sprague - Dawley Ratte durch die DMBA Injektion ausgelöst werden Yon de Jonage - Canonico MB  2005. 

   Durch die DMBA Injektion wird möglicherweise der zirkadiane Rhythmus der Ausschüttung von Kortisol, Prolaktin und des beta-Östradiol induzierten Gelbkörper Hormons durch die DMBA Gabe langfristig beeinträchtigt, genau wie die normalerweise bei Dunkelheit stattfindende Melatonin Ausschüttung. 

   Durch frühe Melatonin Administration kann man die Entwicklung dieser Tumore dann wieder behindern Lenoir V 2005.

   Da die Melatonin Ausschüttung im Augenblick in Bezug auf die Entstehung des Brustkrebses der Frau Interesse findet, ist der Mechanismus der DMBA verursachten Tumorentstehung bei der Sprague-Daley Ratte von neuem Interesse.

   Die erste wichtige Tumorerkrankung, die verlässlich durch Viren im Tier ausgelöst werden konnte, waren Brusttumore der Maus. Und zwar war im Jackson Labor beobachtet worden, dass Mäuse mit Brusttumoren diese Krankheit durch Säugen auf andere Mäuse übertragen konnten.

   Im Erkenntnis löste natürlich großes Interesse bei allen Interessierten aus, da Brustkrebs bekanntlich eine der häufigsten menschlichen Erkrankungen ist, und man hoffte, dass die Erfahrungen, die man an diesem Tiermodell gewinnen würde, auch viele Informationen und Anregungen für die Erkrankung des Menschen ergeben würden.  

    Es gelang den Faktor in der Milch zu finden, mittels dessen die Übertragung bewerkstelligt wurde und man fand heraus, dass es sich um einen Virus aus Ribonukleinsäure handelte und man nannte die verwandten tumorübertragenden Viren RNA Tumorviren oder auch Retroviren. Das Virus, das Brusttumore in der Maus erzeugt, nannte man das Maus Mamma Tumor Virus MMTV.   

  Nicht alle Retroviren verursachen Tumore, die meisten sind vermutlich vollkommen harmlos. Aber die interessieren natürlich weniger, als die, die schwere Krankheiten auslösen und davon fand man bald sehr viele.

   Weil es einfach war, Viren in Eiern zu züchten, waren unter den ersten entdeckten Tumorviren viele Vogelviren und man merkte, das nicht nur Tumore, sondern auch viele Knochenerkrankungen, Leukämien (Blutskrebs) und Anämien durch Retroviren entstanden.  

   Bis man aber beim Menschen auf eine Retrovirusinfektion zurückgeführte  Krankheit fand, nämlich Aids, vergingen viele Jahrzehnte.

   Mittlerweile kennt man noch ein weiteres Retrovirus, dass beim Menschen Krankheiten auslöst, das Human T-Zell Leukämie Virus-I  HTLV-I. Es wurde zuerst von einem Menschen mit einer akuten T-Leukämie isoliert und danach benannt. Ein ganz typischer Zug der durch HTLV-1 ausgelösten Leukämie sind die Knochenmetastasen  die oft wie bei Brustkrebs mit einer Hyperkalzämie verbunden sind.

   Mittlerweile vermutet man aber, dass dieses Virus auch weitere Krankheiten auslöst, nämlich eine, der Multiplen Sklerose sehr ähnelnde Krankheit des Nervensystems und weitere Erkrankungen wie Arthritis, die man ohne den Virusnachweis dem rheumatischen Formenkreis zurechnen würde. 

   Auch Sjögren’s Syndrom findet sich häufig bei Infizierten. 

   Man sieht also, dass dieser Virus nicht nur eine Leukämie sondern möglicherweise noch weitere Krankheiten auslösen kann, die vielleicht noch nicht alle bekannt sind.

   Auch bei anderen seltenen Knochenerkrankungen wurden durch Marie-Louise Labad in  Paris aus dem Blut Viren isoliert, von denen vermutet wird, dass sie mit diesen Krankheiten auch ursächlich in Zusammenhang stehen.   

   Aber obwohl die Suche nach Retroviren, die Krankheiten beim Menschen auslösen können, diese Viren zu Tage gefördert hat, ist man doch nicht so weiter gekommen, wie man zu Beginn der Tumorvirologie gehofft hat. Insbesondere ein Brustkrebsvirus des Menschen  ist nie verlässlich  und wiederholbar gefunden worden. (Dazu mehr)

    Das Maus Mamma Tumor Virus MMTV, das Tumore in der Brust von Mäusen verursacht, lässt, wie man heute weiß, auch viele Eigenschaften vermissen, die man sich bei einem engen Verwandten eines menschlichen Brustkrebsvirus wünschen würde.  Für Frauen, die an Brustkrebs erkranken, sind zum Beispiel weniger die Brusttumore das Problem, als die Absiedlungen von Tumorzellen in Lymphknoten, Lunge, und Knochen, die Metastasen.  

     Tumore, die von MMTV in der Maus hervorgerufen werden, sind in dieser Beziehung aber nicht sehr aktiv und Metastasen in Lunge und Knochen werden bei der Mäuseerkrankung vermisst, so dass dieses Modell für die Erforschung der menschlichen Krankheit zu Wünschen übrig lasst und nicht mehr häufig Verwendung findet.

   MMTV hat auch kein krebsauslösendes Onkogen in seinem Erbgut, wie man es von einem Tumorvirus erwartet. Es scheint das Mäuseerbgut einfach durch seinen Einbau in das Zellerbgut durcheinander zu bringen.

   Dabei baut es sich manchmal wohl so ein, dass zelluläre Gene verstärkt abgelesen werden und dieser Fehler, also die zu häufige Ablesung eines normalen Gens, dann zu einer vermehrten Teilung der betroffenen Zelle und ihrer Töchter führt. Nach vielen Zellteilungen entsteht so ein Tumor, der ohne in Nachbarorgane zu wachsen, nicht sehr gefährlich ist.  

    Da die harmlosen MMTV Tumore sich als Modell für den bösartigen menschlichen Brustkrebs nicht sehr eignen, hat man in den letzten Jahren begonnen, Gene zu basteln und in das Erbgut von Mäusen einzusetzen, die in diesen Tieren dann Tumore auslösen, von denen man mehr Ähnlichkeit mit dem menschlichen Brustkrebs erhofft.

   Dazu nimmt man einen Teil des Maus Mamma Tumor Virus, nämlich seinen Promotor, also eine Region des Viruserbguts, die dafür sorgt, dass die Gene Gewebe spezifisch abgelesen und neue RNA Stränge gebildet werden und koppelt diesen Promotor an andere Gene, die krebsauslösend also onkogen wirken.

  Deshalb benutzt man die Promotoren von Milchviren oder von typischen Milchproteinen, die in den Brustdrüsenzellen gebildet werden. 

Der MMTV Promotor soll nur in der Brustdrüse und der Milz der weiblichen Maus aktiv sein Guenzburg. Das spricht gegen eine ursächliche Aktivität von MMTv beim menschlichen Brustkrebs.. 

Die Hormon sensiblen Viruspromotoren haben sich im Laufe der Evolution wahrscheinlich dadurch entwickelt, dass es für den Virus von Vorteil ist, in Zellen gebildet zu werden, die den Wirtskörper mit der Milch verlassen und in einen neuen Wirt, normalerweise den Säugling der gleichen Art gelangen. Dadurch bietet sich für den Virus die Chance das eigene Erbgut weiterzugeben und zu verbreiten. Viren ohne diesen Stillhormone aktivierten Promoter würden schnell verloren gehen, es sei denn sie fänden einen anderen Weg der Verbreitung.  

Dem Rinderleukämie Virus BLV, einem anderen krebsauslösenden Retrovirus ist es zum Beispiel gelungen weitere zusätzliche Wege der Verbreitung zu finden.

So wurden diese Viren auch durch unsteriles Arbeiten beim Enthornen von Rindern übertragen und durch die Benutzung der selben, nicht wieder sterilisierten Spritz bei mehreren Tieren. Genau wie der Aids Virus unter Drogenbenutzern, die sich das gleiche Spritzbesteck teilen, weitergegeben wird.

Anders als der Mäusevirus MMTV hat der Rindervirus BLV Eigenschaften, die man von einem Brustkrebsvirus erwarten sollte. Insbesondere bewirkt er eine Fusion von Zellen, so das aus Zellen mit einem Kern sogenannte Riesenzellen mit vielen Kernen entstehen können. Diese Eigenschaft könnte wichtig bei der Entstehung von Osteoklasten sein.

Osteoklasten sind Zellen, die bei der Entstehung von Knochenmetastasen, die beim menschlichen Brustkrebs sehr häufig sind, eine wichtige Rolle spielen.   

Onkogen heißt Krebs auslösendes Gen. 

Onkos  griechisch Krebs. 

Deshalb greift man gerne auf Gene anderer Viren zurück. Zum Beispiel auf das des Polyoma Virus, das heute noch zur experimentellen Erzeugung von Mäusetumoren benutzt wird (Peace, Toney-Earley et al. 2005) , (Basu, Pathangey et al. 2004)  oder das des Affenvirus SV 40.

Die mit dem Polyoma Onkogen versehenen Tiere entwickeln Brusttumore, die dem menschlichen Brustkrebs ähnlicher sind und zum Beispiel wenn auch nicht so häufig wie bei der menschlichen Erkrankung Lungenmetastasen bilden Guy CT 1992. Deshalb werden sie heute lieber benutzt als Tumore, die MMTV bildet, denn diese Tumore metastasieren nicht regelmäßig in die Lungen.  

Das Onkogen eines Affenvirus SV 40  bewirkt eine Inaktivierung von sogenannten Tumorsupressorgenen, die auch in menschlichen Tumoren oft inaktiv sind wie p53 und Rb. Das Onkogen selbst kommt in menschlichen Tumoren aber nicht vor (Green and Hudson 2005) .  

Modellsysteme, in denen sich Knochenmetastasen bilden, sind noch schwerer zu konstruieren (Peyruchaud O 2001,Chen and Rittling 2003) .  

Auch der Rinderleukämie Virus BLV hat ein Onkogen. Es wird aber in diesem Zusammenhang noch nicht benutzt. 

Die frühen Stadien der MMTV Infektion sind gut untersucht und  obwohl das MMTV System vermutlich nicht gut geeignet ist, um die späten Stadien der Brustkrebsentstehung des Menschen zu untersuchen, bietet es viele Erkenntnisse, die vielleicht für den frühen Verlauf einer Infektion mit dem mit einem Brustkrebsvirus wichtig zu wissen wären.  

Auch die Infektion mit dem Rinderleukämievirus könnte als Modellsystem dienen.

Denn bei der Rinderleukämie als einer Tiererkrankung steht natürlich ehr die frühe Erkennung und Prävention auch durch Impfung im Vordergrund und könnte wertvolle Anregungen bieten.

Für die Untersuchung der späten Stadien des Brustkrebs böte ein Modellsystem mit BLV den Vorteil dass hier auch die für die menschliche Erkrankung so typischen Knochenmetastasen zu erwarten sind.

Der engste Verwandte des Rinderleukämie Virus BLV ist HTLV-1, der Erreger der Akuten T-Zell Leukämie ATL. Auch für diese Erkrankung, die Hauptsächlich in Japan und in Mittel- und Südamerika beschrieben wird, sind Knochenmetastasen typisch.  

Sehr nützlich könnten die spontanen Tumore von Hunden und Katzen sein, die der menschlichen Krankheit mehr ähneln als die Mäusemodelle (MacEwen 1990), weshalb sie auch mit Recht als Karzinome bezeichnet werden.

So metastasiert das Gesäugekarzinom der Katze zum Beispiel regelmäßig nicht nur in  Lymphknoten und Lunge, sondern auch in die Knochen (Waters, Honeckman et al. 1998)   und ähnelt so der menschlichen Krankheit.

Damit wäre es besser für die Testung von Medikamenten geeignet als Mäusetumoren, aber die Haltung von Katzen ist natürlich viel schwieriger als die von Mäusen und Ratten und so sind die Mäuse als Versuchstiere wohl kaum zu verdrängen.      

Gesäugekarzinom der Tiere

Trotzdem findet sie gerne Verwendung, weil sie überhaupt Metastasen bildet Tsukamoto AS 1988.

        Ein Brustkrebsmodell in der Ratte, mit hoher Interleukin-10 Produktion  Hill M 2007

Tiermodelle für erblichen Brustkrebs