Als die ersten Nährmittelfirmen in der Mitte des vorletzten Jahrhunderts – um 1870 – begannen, künstliche Säuglingsnährmittel aus Kuhmilch, damals “Kindermehle” genannt, herzustellen, gab es den Begriff ökologischen Systems noch nicht. Keiner ahnte, dass Eingriffe in solche Systeme Folgen haben können, die erst nach langer Zeit sichtbar werden. Dass die Kinder überlebten, sogar dicker und größer wurden als Brustkinder, war kein Problem, sondern wurde als Schutz gegen zehrende Krankheiten freudig begrüßt. Jahrzehnte nach Einführung der künstlichen Säuglingsnahrung wurden aber einige Krankheiten immer häufiger, besonders der Brustkrebs (Bjarnason 1974, Stevens1982, Armstrong 1976, Devesa 1978).

Rückgang des Stillens

Schon früher war beobachtet worden, dass nicht alle Frauen gleich häufig von Brustkrebs betroffen waren. Und schon 1915 wies T.H.C. Stevenson darauf hin, dass ledige Frauen viel häufiger betroffen waren als verheiratete. Und 1926 veröffentlichte Janet Elisabeth Lane-Clapton eine erste moderne Untersuchung zu dem Problem, in der sie Daten von 508 Patientinnen mit denen von 509 gesunden Frauen verglich. Sie fand heraus, dass die Patientinnen später geheiratet und weniger Kinder bekommen hatten. Diese Kinder hatten sie auch noch seltener gestillt (zitiert nach Petrakis 1979).

Und so wurde überlegt, ob die zurück gehende Stilldauer mit der Zunahme der Krankheit zusammenhängen könnte.

Die Bedeutung der Menarche

Der Gedanke lag nahe, bis gezeigt wurde, dass die Wahrscheinlichkeit, Brustkrebs zu bekommen, wohl schon viel früher im Laufe des Lebens einer Frau festgelegt wird. Und zwar wurde gezeigt, dass Frauen, die früh ihre erste Periode, die Menarche, bekommen, besonders gefährdet waren (MacMahon1970, Kalache 1980). Heute wird vermutet, dass der entscheidende Zeitpunkt noch früher liegt. Aber das Ergebnis, dass eine frühe Menarche mit dem Brustkrebsrisiko zusammenhängen könnte, beeinflusste die Brustkrebserforschung sehr und zwar begann man nach hormonellen Einflüssen auf die Brustkrebsentwicklung zu suchen, was sich bis heute eigentlich nicht geändert hat.

Aber auch nachdem klar war, dass der Rückgang des Stillens für die Mütter wohl weniger riskant war, als es auf den ersten Blick aussah, geriet es nicht in den Focus, wie sich diese massive Veränderung der Säuglingsernährung langfristig auf die so gefütterten Kinder auswirken könnte. Zumindest in Bezug auf das Brustkrebsrisiko geriet diese Frage nicht in den Mittelpunkt wissenschaftlichen Interesses. Die Forschung wurde durch eine ganz andere Beobachtung beeinflusst. Und zwar durch die Entdeckung ansteckender Brusttumore bei der Maus.

Übertragbare Mäusetumore

In den zwanziger Jahren wurden in den Jackson-Laboratorien Versuchstiere für die Krebsforschung gezüchtet. Und das erste erfolgreiche und praktisch wichtige System, dass man fand, betraf tatsächlich Brusttumoren, die durch einen Milchfaktor, den man später Mouse-Mammatumorvirus oder MMTV nannte, von der Maus auf ihre oder andere saugende Jungtiere übertragen wurde (Bittner JJ, Sience 84:162, 1936). Man vermutete einen ansteckenden Krebsvirus gefunden zu haben, der auch noch durch Stillen übertragen wurde. Und obwohl man ja vorher gefürchtet hatte, dass die künstliche Säuglingsnahrung Probleme mit sich bringen könnte, die ja bei unsachgemäßer Handhabung schon immer große, direkt auftretende Probleme mit sich gebracht hatte, konnte man jetzt den Gedanken nicht von der Hand weisen, dass auch das Stillen riskant sein könnte. Vielleicht nicht nur für Mäuse!

Die Suche nach dem menschlichen Brustkrebsvirus

Man begann in vielen Geweben und in der Milch von Frauen nach einem menschlichen Brustkrebsvirus zu suchen. Diese Suche scheiterte. Einmal vermutlich weil man damals noch nicht wusste, dass manche Viren wie z.B. der Aidsvirus, nur zellgebunden übertragen werden und man das zellgebundene Material vorher entfernte und weil man an der falschen Stelle suchte. Bei der Suche nach den Infektionsquellen einer Krankheit ist es sinnvoll, sich zuerst zu informieren wo, wann und bei welchen Menschen sie auftritt. Und wenn man das getan hätte, wäre man wahrscheinlich schnell fündig geworden. Man hätte nämlich gemerkt, dass der Brustkrebs der Frau nicht in Ländern oder bei Bevölkerungsgruppen auftritt, in denen gestillt wird, sondern in denen eine andere Milch zur Grundlage der Säuglingsnahrung gemacht wurde, nämlich die der Kuh. Schon früh war nämlich bemerkt worden, dass Brustkrebs typisch für Länder ist, in denen Milch zur Ernährung benutzt wird (Gaskill 1979) und es hätte nahe gelegen, die Kuhmilch auf einen Tumorvirus zu untersuchen.

Ein Tumorvirus, der in der Kuhmilch vorkommt, der Bovine Leukämie-Virus (BLV – Rinderleukämie-Virus) wurde auch nachgewiesen, aber da man mit den damaligen Methoden keine Übertragung auf den Menschen nachweisen konnte, wähnte man sich sicher (Donham 1977, Burridge 1981). Dazu kam natürlich, dass die Milchprodukte für Säuglinge immer hitzesterilisiert wurden und man sich dadurch auf der sicheren Seite wähnte.

Dass RNA-Tumorviren als Proviren in einer hitzestabilen DNA-Form in Milchlymphozyten enthalten sein können, war noch nicht bekannt.

Infektionen durch Säuglingsernährung

Man hätte dabei gerade an den frühen Untersuchungen zur Übertragung von Tumorviren lernen können, dass die Zeit nach der Geburt sozusagen eine besonders geeignete für die Übertragung von Tumorviren ist. Man hatte nämlich oft versucht, solche Viren zu übertragen und solange man mit erwachsenen Tieren arbeitete, laborierte man an dem Problem, dass nur wenige der infizierten Tiere erkrankten. Und deshalb musste man Hunderte von Mäusen, Hamstern, Hühnern oder andere Versuchstiere ernähren, von denen nur wenige die gewünschten Tumore entwickelten. Erst als man auf die Idee kam, neugeborene Tiere zu infizieren, bekam man eine hohe Ausbeute an Tumoren (Gross L. Proc Exp Biol Med 76:27-32,1951, Rubin H Virology 17:143-156,1962).

Am besten funktionierte das, wenn man Viren, die aus einer anderen Art stammten, benutzte. So gelang es mit einem Affenvirus Tumore in Meerschweinchen und Hamstern zu erzeugen (Eddy BE J Infect Diseases 107: 361-368, 1960; Eddy BE Proc Soc ExpBio Med 107: 191-197, 1961). Erst nachdem man das erkannt hatte, nahm die Tumorvirologie ihren Aufschwung (J.Tooze, The Molecular Biology of Tumor Viruses. Cold Spring Harbour Laboratory1973).

Man hätte überlegen können, dass es vielleicht auch leicht sein könnte mit einem Rindervirus Tumore in neugeborenen Menschen zu erzeugen. Denn beim Füttern eines Säuglings mit aus Kuhmilch hergestellten Nährmitteln sind beide Bedingungen, die die Entstehung eines Tumors begünstigen erfüllt: Der Organismus befindet sich in der sensiblen Neugeborenenphase und das Nährmittel samt den enthaltenen Viren stammt von einer anderen Art. Aber das Maus-Mammatumor-System inspirierte statt dessen Untersuchungen zu den Gefahren des Stillens. Es wurde zum Beispiel erforscht, ob gestillte Töchter von Brustkrebspatientinnen ein höheres Brustkrebsrisiko als die nicht Gestillten hatten. Aber hier zeigte sich kein Risiko.

Und bei der Suche nach einem, dem Mausvirus ähnlichen, menschlichen Brustkrebs-Virus kam man auch nicht weiter.

Hinweise auf einen frühen Infektionszeitpunkt

Aus der auffälligen Epidemiologie des Brustkrebses hätte man nämlich schon auf einen frühen Zeitpunkt einer möglichen Infektion schließen können. Aber vermutlich versuchte man die epidemiologischen Daten durch die Erfolglosigkeit bei der Virussuche gar nicht mehr im Sinne eine Suche nach einer Infektionsquelle zu deuten.

Stattdessen bemühte man sich, hormonelle Faktoren zu erkunden, denn Risikofaktoren wie die frühe Menarche können natürlich auch in hormonellen Zusammenhängen gesehen werden. Andererseits ist eine frühe Menarche, wie andere Risikofaktoren des Brustkrebses, typisch für die früher häufige Überernährung der Flaschenkinder. Aber auch der Anstieg der Brustkrebshäufigkeit in Geburtsjahrgängen und die Untersuchungen an Immigrantinnen, die einen Wechsel der Brustkrebshäufigkeit erst in der im neuen Land geboren Generation zeigen, deuten auf eine gefährdete Phase zum Zeitpunkt der Geburt hin.

Auch die geographische Verteilung der Krankheit auf der Erde lässt sich mit einer Ausbreitung der Krankheit parallel zum frühen Zugang zu Milchprodukten vereinbaren.

Brustkrebs bei Migrantinnen aus Europa

Schon eine frühe Untersuchung, die 1929 in Massachusetts durchgeführt wurde, zeigte, dass Einwanderinnen aus Italien und Russland weniger Brustkrebs hatten, als Amerikanerinnen (zitiert nach Petrakis 1979). Beide kamen aus Ländern, in denen Milchprodukte auch als Nahrung dienen. Aber schon aus finanziellen Gründen, standen sie für die künstliche Säuglingsernährung kaum zur Verfügung. 1961 konnte Haenszel, der die Brustkrebshäufigkeit bei polnischen Einwanderinnen untersucht hatte, zeigen, dass nur in Kohorten mit vielen, schon in Amerika geborenen Frauen, ein substanzieller Anstieg der Brustkrebshäufigkeit zu beobachten war.

Brustkrebs bei Japanischen Immigrantinnen

In Japan spielten jedoch nicht nur finanzielle Gründe für die Beibehaltung des Stillens eine Rolle. Hier gehörte wie in den meisten ostasiatischen Ländern Tiermilch nicht zu den Nahrungsmitteln und fand, bis zur immer noch stattfindenden Ausbreitung westlicher Kultur, auch für Säuglinge keine Verwendung. So wundert es nicht, dass die Krankheit noch lange selten blieb (Segi 1955). Japanische Einwanderer nach Hawaii und San Francisco sind in sofern eine interessante Gruppe zur Untersuchung von Veränderungen der Krebshäufigkeiten nach der Einwanderung (Smith 1956). Man konnte bei ihnen beobachten, dass sich einige Tumorerkrankungen schnell an die Raten im neuen Land anglichen, andere aber nicht und es wurde schon überlegt, ob es sich um erbliche Unterschiede handele (Buell 1965).

Dann zeigten sich in den Siebziger Jahren auf einmal Angleichungen in den Brustkrebsraten bei den in Amerika geborenen Töchtern der Einwanderer nach San Franzisco (Buell1973, Dunn 1975), was auf einen frühen Zeitraum als wichtig für die Brustkrebsentwicklung hindeutet.

In Hawaii, wo die Immigration schon früher stattgefunden hatte, war dieser Wechsel nicht beobachtet worden. Da die Bevölkerung von Hawaii, abgesehen von wenigen Anglo-Amerikanern, hauptsächlich aus Polynesien, China, Japan und den Philippinen stammt, wo ursprünglich keine Milch zur Ernährung üblich war, ist es möglich, das diese gemeinsame Gewohnheit, die Einführung der Benutzung von Milchprodukten zur Säuglingsernährung verzögerte.

Der Anstieg der Krankheit in Geburtsjahrgängen

Die oben genannten Hinweise auf den wichtigen Zeitraum der Geburt für die Brustkrebsentstehung erklären auch, dass man in mehreren Ländern wie Island, Großbritannien, USA und Finnland herausfand, dass der Anstieg der Brustkrebshäufigkeit in Geburtjahrkohorten stattfand (Bjarnason 1974, Stevens1982, Armstrong 19763 , Devesa 1978). Dieser Anstieg in Geburtsjahrgängen, das heißt bei Menschen, die um den gleichen Zeitpunkt herum geboren wurden, zeigt, dass das Einfluss nehmende Ereignis eines sein sollte, das um den Zeitpunkt ihrer Geburt stattgefunden hat. Andere Faktoren, die Brustkrebs beeinflusst haben könnten, z.B. häufige Bestrahlungen zur Tuberkulosediagnostik, würden weniger Variation mit dem Geburtsjahrgang zeigen, weil dabei nicht nur Frauen eines Jahrgangs geröngt worden wären. Dass der Brustkrebs aber mit den Geburtsjahrkohorten ansteigt, deutet auf den Zeitpunkt der Geburt als einen wichtigen Zeitraum der Empfindlichkeit hin.

Die Ausbreitung der künstlichen Säuglingsernährung und der Anstieg der Brustkrebsrate

Der Anstieg der Brustkrebsrate begann bei den um die Jahrhundertwende – 1899/1900 – geborenen Frauen. Um diese Zeit herum begann der Wechsel der Säuglingsnahrung, bei der die menschliche Milch durch Mixturen von Kuhmilchprodukten ersetzt wurde (Apple1980, Anderson 1982, Gholamiaslari GH)

Zur Geschichte der Künstlichen Säuglingsnahrung in Mitteleuropa

(Dargestellt an der Entwicklung verschiedener Milch – und Nährmittelfirmen, Erlangen-Nürnberg 1975, Cone 1976)

Auch vorher hatte man versucht, menschliche durch Tiermilch zu ersetzen, aber die frühen Versuche waren nur selten von Erfolg gekrönt (Brüning H. Künstliche Säuglingsernährung. Enke Verlag, Stuttgart 1908 ). Denn obwohl bei Milch nutzenden Völkern schon früh versucht wurde, Säuglinge mit Tiermilch zu ernähren, war das wegen der Kontamination mit Bakterien und der andersartigen Zusammensetzung der Milch sehr gefährlich und erst als man lernte, die Milch durch Hitze zu sterilisieren, begann man Erfolge zu erzielen. In der Schweiz begann Nestle mit der Herstellung der Kindermehle und auch in den USA begannen einige Firmen ähnliche Aktivitäten.

(Tabelle mit Abbildung fehlt, Urheberrecht unklar. Man sieht an den frühen Reklametafeln von Nestle, dass Henri Nestle vermutlich nicht gerade neugeborene Säuglinge im Sinn hatte, als er begann, seine Kindermehle zu entwickeln. Aber die Produkte waren so erfolgreich, dass sie schon bald von Vevey in der Schweiz ausgehend, einen Siegeszug durch die ganze Welt begannen.)

Zum Vertrieb ihrer Produkte wandten sich die Firmen an Kinderärzte (Apple1980). Und so wundert es nicht, dass sich die ersten infizierten Mädchen später unter den Töchtern der Oberschicht fanden, die sich Kinderärzte und Kindermehle leisten konnten und die ihren Töchtern oft eine gute Ausbildung boten. So findet sich auch heute noch ein erhöhtes Risiko bei finnischen Lehrerinnen (Vihko 1992), gebildeten Frauen in Singapur (Lee 1992) und USA (Carter 1989, Heck 1997), Forscherinnen und Ärztinnen in Shanghai (Petralia 1998), kalifornische Lehrerinnen (Bernstein 2002), Bibliothekarinnen und Lehrerinnen in Connecticut (Zheng 2002), gebildete Inderinnen (Yeole 2003), schwedische Ärztinnen (Hemminki 2004) oder besser gestellten Norwegerinnen (Robsahm 2005).

(Von der Ernährung abgesehen gab es auch andere Infektionswege, die zu einer Infektion menschlicher Säuglinge geführt haben können. So zum Beispiel Stofffetzen, die als Vorläufer unserer Schnuller in verschiedene Flüssigkeiten wie Spülwasser, Bier, Wein oder auch Milch getaucht wurden und den Säuglingen zur Beruhigung angeboten wurden.

Aus Ägypten berichtet Jehan Sadat in ihren Erinnerungen von der Gewohnheit, Neugeborenen eine Mischung aus Milch und Honig in den Mund zu geben. Eine ähnliche Gewohnheit soll es auch in Persien geben. In Indien findet sich auch heute noch ein Phänomen, das älteren Brustkrebsfachleuten noch unter dem Namen Clemmensen’s Hook bekannt ist, nämlich dass die Brustkrebsinzidenz bis zu einem gewissen Alter ansteigt und in den darauf folgenden Jahrgängen wieder zurück geht und zwar in denjenigen, in deren Geburtsjahren die künstliche Säuglingsernährung noch nicht so verbreitet war (Yeole 2003). Auch bei den Afrikanerinnen südlich der Sahara ist der Brustkrebs bei Frauen noch nicht bei den Ältesten angekommen (Anim 1997))

Risikofaktoren

Unter den häufig genannten Risikofaktoren für Brustkrebs finden sich Übergewicht, Größe (Körperlange), frühe Menarche (erste Periode eines Mädchens), hohes Einkommen, eine späte erste vollendete Schwangerschaft, Kinderlosigkeit und das Wohnen in der Großstadt. (Übersichtsartikel: Kelsey 1979, Kalache 1982, Petrakis NL, Ernster VL, King MC, Breast in Cancer Epidemiology and Prevention: 855-870, Herausgeber Schottenfeld D und Fraumeni JF, 1982).

Gewicht

Der Zusammenhang zwischen Übergewicht und Brustkrebs ist gut untersucht und häufig beschrieben worden. Weniger gut und viel später untersucht ist der Zusammenhang zwischen Übergewicht und künstlicher Säuglingsernährung, der die Aufmerksamkeit der Forscher erst in den Siebziger Jahren auf sich ziehen konnte (Jelliffe 1975, Taitz 1971, Kramer 1981). Wahrscheinlich weil ein schnell wachsendes, pralles Baby lange mit Wohlgefallen gesehen und gewünscht wurde und weil das Problem des lebenslangen Übergewichts gar nicht damit in Zusammenhang gebracht wurde. Um zu verstehen, wie Flaschenernährung zu Übergewicht führt, ist es gut, beide Ernährungsweisen zu vergleichen: Das gestillte Kind saugt mit aller Kraft an der Brust bis es satt ist. Für den Säugling ist das eine anstrengende Sache und wenn er genug hat, hört er auf und lernt so, dass man so lange trinkt bis man satt ist.

Bei der Flaschenernährung braucht sich das Kind nicht so anzustrengen. Die Mutter gibt vor, wie viel das Kind trinkt. Wenn es keinen Hunger hat, braucht sie nicht aufzuhören, sie kann das Loch im Sauger vergrößern und die Falsche nach oben halten. So lernt das Kind, das man weiter trinken kann, auch wenn man gar keinen Hunger mehr hat. Und man nimmt dem Kind die Chance, ein Sättigungsgefühl zu entwickeln und sein Körpergewicht selbst zu bestimmen.

Natürlich braucht das nicht so zu laufen und heute gibt es auch viele Mütter, die auch mit der Falsche nicht überfüttern, weil ihnen das Problem bekannt ist und sie ein schlankes Baby möchten. Aber viele Brustkrebspatientinnen, die heute und früher untersucht wurden, sind noch in einer anderen Zeit aufgewachsen, als das große dicke Baby das Ziel von Müttern und Kinderärzten war.

Beim Trinken an der Brust bestimmt aber der Säugling, wie viel er Trinken möchte und er lernt dabei ein Sättigungsgefühl zu entwickeln. Vielleicht ein Lernprozess, der wie viele andere, an eine bestimmte Zeit im Leben gebunden und später schwer nachzuholen ist.

Künstlich ernährte Säuglinge wachsen schneller als gestillte und sie sind dicker (Kramer 2004). Aus Langzeitstudien weiß man heute, dass dicke Kinder die Gewohnheit zu viel zu essen, beibehalten (Tanner JM. Physical Growth. In Carmichaels Manual of Child Psychology Band I Herausgeber P.M. Mussen, Wiley NewYork, 1970. Tulldahl 1999, Bergman 2003). Wie viele Menschen aus eigener Erfahrung wissen, ist zu viel essen eine Gewohnheit, die nur schwer, wenn überhaupt, zu ändern ist.

Körpergröße

Weniger Aufmerksamkeit wurde dagegen dem weit interessanteren Risikofaktor Körperlänge gewidmet. Denn während man sich vorstellen kann, dass man dick auch durch zu viel essen als Erwachsener wird, kann man groß eigentlich nur durch jugendliches Wachstum werden. Denn als Erwachsener wächst man ja nicht mehr, wie schon der Name sagt. Dass die Körperlänge eine messbare Rolle spielt, (DeWaard 1975, Cold S 1998, Dumitrescu RG 2005, alles Übersichtsartikel) weist deshalb auch auf frühe Faktoren, die für den Ausbruch der Krankheit wichtig sind, hin.

(Dass die Körperlänge für die Krankheit eine Rolle spielt, löste ein gewisses Unbehagen aus, denn anders als Übergewicht, kann man die Körperlänge als Erwachsener nicht mehr beeinflussen. Und man sucht ja bei epidemiologischen Untersuchungen gerne nach Risikofaktoren, denen frau durch geeignete Maßnahmen aus dem Weg gehen kann, wie zum Beispiel dem Übergewicht. Dabei gerät der andere Aspekt, unter dem man Risikofaktoren betrachten sollte, nämlich der Hinweis, den sie auf eine Infektionsquelle geben können, leicht in den Hintergrund.)

Frühe Menarche

Ähnlich wie der Trend zur Flaschenernährung begann der Trend zur führen Menarche im 19. Jahrhundert (Tanner). Und die frühe Menarche (erste Periode) ist ein häufig beschriebener Risikofaktor von Brustkrebspatientinnen, der in vielen Regionen bemerkt wurde. So im Umkreis von Athen (Valaoras 1969), in Taiwan (Lin TM 1971), in Slovenien (Ravnihar 1971), in Boston (Salber 1969),  Shapiro 1970,  Henderson 1974, in Island (Tulinius1978), in Burma (Thein-Hlaing 1978), in Norditalien (Talamini 1985), in Tokyo (Yuasa 1970), in London (Stavraky 1974), in Polen (Staszewski 1971), in Alberta Canada (Lubin 1982),in (Byers1986), in King County im Staat Washington (McTiernan 1986). In der Beziehung ist es nur wichtig, herauszufinden, wie es zu einer frühen Menarche kommt und besonders warum im 19. Jahrhundert auf einmal ein Trend zu früher Menarche eingesetzt haben könnte. Und da kommt man nun wieder auf den Zusammenhang zwischen Gewicht und Menarche.

Wann ein Mädchen zum ersten Mal ihre Periode bekommt, ist nämlich abhängig vom erreichten Körpergewicht. Denn für die Menarche muss ein Mindestgewicht erreicht worden sein, das übergewichtige und auch große Mädchen eher erreichen als andere, wie schon früh beobachtet wurde (Nobecutz P. Obesete et puberte. Presse Med 46: 449-452, 1938, Bruch H. Obesity in childhood. I. Physical growth and development of obese children. Am J Dis Child 58: 457-484, 1939, Quade F, Obese children – Anthropology and Environment. Copenhagen, Danish Science Presse, Ltd, 1955. Wolff OH. Obesity in childhood. Q J Med 24: 109-123, 1955. Forbes GB. Lean body Mass and fat in obese children. Pediatrics 34: 308-314, 1964. Acheson RM. Marturition of the skeleton. In Human Development. Ed. Faulkner F. Philadelphia, PA, WB Saunders: 465-502, 1966. Frisch RE, Revelle R. The height and weight of girls and boys at the time of initiation of the adolescent growth spurt in height and weight and the relationship to menarche. Hum Biol 43: 140-159, 1971. Frisch RE. Critical weight at Menarche, initiation of the adolescent growth spurt, and control of puberty ln: Control of the Onset of Puberty. Ed Grumbach MM Grave GD, Mayer FE. New York, Wiley 403-423, 1974) und heute: (Dunger 2005).

Und so kann man vermuten, dass sowohl Übergewicht, als auch die frühe Menarche eine Spätfolge der zu Übergewicht führenden Flaschenernährung sein können.

Reichtum

Dass wohlhabende Frauen bevorzugt an Brustkrebs erkranken, wie oft beschrieben wurde, (Valaoras 1969, Dorn 1959, Graham S 1960 , Clemmesen J 1965, Cutler S. J. Young J. L. eds. . Third National Cancer Survey: Incidence Data. National Cancer Institute Monograph 41, Department of Health, Education and Welfare Publ. No.75-787, : National Cancer Institute Bethesda, MD, 1975, Hirayama 1978 , Lowe 1970, Soini1979) ist leicht zu verstehen, wenn die Krankheit durch künstliche Säuglingsernährung übertragen wird.

Vermutlich wäre der Effekt noch größer, wenn nicht das Einkommen der Frau, sondern das ihrer Eltern betrachtet worden wäre, denn er kommt vermutlich zustande, weil die künstliche Säuglingsernährung teurer ist, als die Brusternährung. Deshalb war die Ernährung mit Kuhmilchprodukten früher in wohlhabenden Familien eher möglich und damit auch die damit einhergehende Gefährdung. Heute ist der Zusammenhang bei uns nicht mehr gut zu sehen, aber man kann ihn in den Entwicklungsländern noch gut beobachten (Arbeitsgruppe Dritte Welt Bern. Exportinteressen gegen Muttermilch. Herausgeber Freimut Duve, Rowohlt Verlag, Reinbeck bei Hamburg 1976).

Dort gibt es sogar noch Mütter, die es für ein Statussymbol und für besonders günstig für ihr Kind erachten, mit der Flasche ernährt worden zu sein, was sich nur wenige leisten können, eine Einstellung, die durch die Nährmittelindustrie leider immer noch gefördert wird.

Späte erste vollendete Schwangerschaft

In sehr vielen Untersuchungen wurde gefunden, dass Frauen, die erst spät oder nie ihr erstes Kind bekommen, häufiger an Brustkrebs erkranken als vergleichbare Mütter (Valaoras 1969). Noch interessanter ist aber eigentlich, dass Frauen, die mit über 35 ihr erstes Kind bekommen, noch gefährdeter sind, als solche die gar keines bekommen (Kelsey JL 1993, McPherson K 2000, Bernstein L 2002).Was werden das für Frauen sein, die mit über 35 ihr erstes Kind bekommen? Vermutlich solche, die die Schwangerschaft wegen einer besonders langen Ausbildung und komplizierten Karriere nach hinten verschoben haben. Unter jenen, die gar keine Kinder bekommen, werden sich dagegen solche mit langer Ausbildung und interessanter Karriere befinden und außerdem auch solche, die nicht wegen Ausbildung und Beruf, sondern aus anderen Gründen z.B. Krankheiten, gar keine Kinder bekommen haben und insofern kein durch eine mögliche Flaschenernährung verursachtes zusätzliches Brustkrebsrisiko tragen.

Die völlig kinderlose Gruppe könnte also  in Bezug auf ihr Brustkrebsrisiko aus zwei gemischten Gruppen zusammengesetzt sein und möglicherweise deshalb ein insgesamt niedrigeres Risiko haben.

(Diese Ergebnisse erstaunten viele Forscher, denn die durch das Maus-Mammatumorvirus verursachten Brusttumore von Mäusen werden durch Schwangerschaften gefördert.)

Wohnort

In Städten lebende Frauen haben mehr Brustkrebs als solche, die auf dem Lande leben, sogar in Ländern mit hoher Inzidenz (Hoover R 1976, Blot WJ 1977, DeWaard, 1978). Die Gründe dafür kann man heute gut in den Entwicklungsländern beobachten, in denen Gewohnheiten wie die künstliche Säuglingsernährung zuerst in den Städten und später erst in ländlichen Gegenden übernommen werden. Deshalb werden auch Infektionen, die sich durch die Flaschennahrung verbreiten, erst in den Städten und später in ländlichen Regionen auftreten.

Geographie

Im allgemeinen erkranken in reichen Ländern mit westlicher Zivilisation und hohem Lebensstandard viele Frauen an Brustkrebs und in armen Ländern wenige. Aber es gibt Ausnahmen. In Japan gab es bei hohem Lebensstandard und guter Datenerhebung ein sehr niedriges Brustkrebsrisiko (Segi M, Kurihara M, Matsujama T. Cancer Mortalitiy in Japan, 1899-1962. Dep of Public Health, Tokuho Univers, School of Med, Sendai Japan).

Die andere weniger bekannte Ausnahme ist möglicherweise der Sudan mit benachbarten Gebieten, wo es bei sehr niedrigem Lebensstandard eine hohe Brustkrebsrate geben soll (Burkitt G. Geographical Distribution of Cancer in East Africa. In: Racial and geographical factors in tumor incidence. Ed.:Shivas AA, Edinbrugh, Universitiy press: 147-151, 1967, Hickey BB Malignant Epthelial Tumours in the Sudanese Ann r Coll 24: 303-22, 1959). Auch die geographischen Unterschiede kann man unter dem Gesichtpunkt einer möglicherweise durch Kuhmilch auf Säuglinge übertragbaren Krankheit betrachten. Die niedrigste Brustkrebshäufigkeit wurde vermutlich bei Kanadischen Ureinwohnern (Eskimos) gefunden, bei denen die erste Brustkrebserkrankung erst 1968 beschrieben wurde (Schaefer O 1969), obwohl diese Bevölkerungsgruppe wegen der häufigen Tuberkulose sehr regelmäßig und nahezu vollständig überwacht und auch geröntgt wurde (Schäefer O 1969, Schaefer O 1975). Im Report der International Union Against Cancer findet sich ein Vergleich der Krebshäufigkeit.

(Brustkrebs ist als Krankheit gut für vergleichende Studien in Gegenden mit ganz unterschiedlichen medizinischen Standards geeignet. Denn man kann die Krankheit leicht äußerlich erkennen und ihr Verlauf wird nicht so  von der Behandlung bestimmt, wie zum Beispiel insulinpflichtiger Diabetes. Hier könnte ein seltenes Vorkommen der Krankheit in einem Land mit wenig entwickeltem Medizinsystem auch daran liegen, dass die Diabetiker früh, ohne erkannt oder gar gezählt zu werden, versterben. Bei Brustkrebs ist das anders und deshalb eignet sich die Krankheit besser für vergleichende Untersuchungenoder chemische Vorbehandlung.)

Veränderung von Risikofaktoren, wenn man nur Patientinnen mit Brustkrebs betrachtet

Wenn Wissenschaftler nach Risikofaktoren für Brustkrebs suchen, vergleichen sie oft Frauen, die Brustkrebs haben, mit solchen die keinen haben. Aber wenn ein Wissenschaftler sich eine Maus auf Risikofaktoren für Brusttumore anschaut, benutzt er bewusst solche, die durch Infektion mit einem Tumorvirus oder chemische Vorbehandlung erst den geeigneten genetischen Hintergrund haben überhaupt Tumore zu entwickeln.

Das heißt, er benutzt zum Beispiel ein mit dem Maus-Mammatumorvirus infiziertes Tier und untersucht dann den Einfluss von Diäten, Schwangerschaften und Hormonen. Wenn man bei Untersuchungen am Menschen auch nur Frauen betrachten würde, die überhaupt Brustkrebs bekommen können, zum Beispiel weil sie eine Brustkrebs verursachende Virusinfektion haben, würde man vielleicht auch noch ganz andere Risikofaktoren finden.

Brustkrebs bei Tieren

Brusttumore kommen oft in Mäusen und Ratten vor. Ob es sich dabei aber um Krebs handelt ist fraglich. Die durch den Maus-Mammatumor-Virus MMTV, der sehr gut untersucht ist, ausgelösten Tumore metastasieren nicht in Lunge und Knochen und haben insofern mit dem Brustkrebs beim Menschen nicht viel gemein. In trächtigen Mäusen vergrößern sie sich dagegen, wie die Fibroadenome des Menschen. Ähnlich sieht es bei den in der Sprawgue-Daley Ratte mit DMBA ausgelösten Tumoren aus.

Ob es natürlichen Brustkrebs bei diesen Nagetieren gibt, ist schwer festzustellen. Aber da Ratten und Mäuse sich gerne an menschliche Nahrung halten, sofern man sie nicht davon abhält, ist leicht vorstellbar, dass ein Mäusesäugling sich bei Gelegenheit an verschütterter Kuhmilch versucht und sich so infiziert.

Bei einem anderen oft genutzten Labortier und Haustier, dem Kaninchen, konnte ich aber weder in der wissenschaftlichen Literatur noch in Büchern für Tierärzte oder bei Durchsicht einiger Ratgeber für Kaninchenhalter einen Bericht über Brustkrebs finden.

Bekannt ist, dass Kühe keinen Brustkrebs haben (Dallenbach). Wenn man Bücher der Buatrie (Rinder- oder besser Kuherkrankungen) studiert, fällt sofort auf, wie ähnlich die Bücher denen für Frauenheilkunde und Geburtshilfe sind, mit einer Ausnahme, nämlich Brustkrebs. Brustkrebs als Krankheit bei Kühen fehlt, weil es ihn nicht gibt.

Sollte es sich bei dem epidemischen Brustkrebs um eine Viruserkrankung mit einem Kuhmilchvirus handeln, dann erstaunt das nicht, denn wie anfangs ausgeführt, versuchen die eigenen Viren eines Tieres, die schon lange mit ihm in einer Lebensgemeinschaft zusammen leben, selten schwerwiegende Krankheiten.

Damit ist eher zu rechnen, wenn es sich um einen für die Tierart neuen Virus handelt, mit dem sich noch keine für beide vorteilhafte Partnerschaft ausgebildet hat. Aber es gibt nicht nur beim Menschen Brustkrebs.

Aufzuchtmilch für junge Katzen

Auch Hunde und Katzen erkranken oft an Brustkrebs und die Krankheit ist der des Menschen insofern ähnlich, als es hier auch Metastasierung in Lunge und Knochen gibt und die Tiere an ihrer Erkrankung sterben (Novosad, Casey). Wenn es sich um einen Kuhmilchvirus handelt, überrascht das nicht, denn es ist bekannt, dass Haustiere den Menschen häufig als Kinderersatz dienen und so gefüttert werden, besonders wenn sie jung sind. Zwar wird öfter davor gewarnt, die Tiere mit Milch zu füttern, aber das zeigt eigentlich nur, wie üblich es ist. Wie man an den flankierenden Abbildungen (fehlen wegen Urheberrecht) sieht, hat sich die Industrie schon lange auf diese Bedürfnis eingestellt und sogar auf  die jeweilge Art angepasste Milchprodukte umgestellt.

Mehr zu Brustkrebs bei Tieren

und Frauchen Brustkrebs

Ein Tier, das meines Wissens als “Haustier” ziemlich neu ist, ist der Igel. In Deutschland werden kleine Igel, wenn der Winter naht, mittlerweile gerne aus dem Garten und mit ins Haus geholt, um ihnen zu helfen die kalte Jahreszeit zu überstehen. Die Menschen denken, dass einige der jungen Igel zu schwach sind, um selbständig zu überwintern und haben sich zu diesem Zwecke an vielen Orten zusammengetan und Igelschutzstationen und andere gemeinnützige Vereine gegründet, die sich dem Überleben junger Igel widmen. Um nichts falsch zu machen und die Igel möglichst artgerecht aufwachsen zu lassen, werden auch vielfältige Informationsschriften erstellt, in denen ausdrücklich vor dem Füttern der Igel mit Milch gewarnt wird, was Böswillige natürlich sofort vermuten lässt, dass es wohl nicht selten vorkommt.

Stattdessen soll man Würmer und Insektenlarven, Schnecken und anderes Getier verfüttern. Wenn man sich aber die oft älteren Semester anschaut, die sich gerne dem Igelschutz widmen, kann man sich schlecht vorstellen, dass sie sich mitten in der kalten Jahreszeit auf Regenwurmsuche begeben, um ihre Igel artgerecht durch den insektenarmen Winter zu bringen. Was geschieht außerdem mit den ganz jungen Igeln, die noch nicht so richtig beißen können? Ich war jedenfalls nicht völlig erstaunt, als ich gleich bei meiner ersten Wanderung über die Webseiten von Igelschutzvereinen die Abbildung eines im Vergleich zu der riesigen Babyflasche winzigen Igels fand, der daraus ein weiße Flüssigkeit saugte, die ich auf den ersten Blick für Milch gehalten hätte. Wie dem auch sei. In Kenntnis dieser Entwicklung ist man nicht überrascht, Berichte über Brustkrebs bei Igeln zu finden.

Interessanterweise handelte es sich dabei um afrikanische Igel, die amerikanischen Haushalten und Zoos entstammten und bereits in Gefangenschaft geboren waren (Raymond). So dass man sich gut vorstellen kann, dass sie schon früh mit künstlicher Säuglingsernährung konfrontiert wurden. Sieben von acht Tumoren waren bösartig und auch Metastasierung in die Lymphdrüsen wurde beobachtet. Interessant an Raymonds Übersicht ist, dass er erwähnt, dass auch früher schon oft Tumoren bei Igeln gefunden wurden, dass der Brustkrebs aber neu zu sein scheint. Das wundert in diesem Zusammenhang ja nicht, da die Karriere des Igels als Haustier ja auch erst vor kurzem begonnen hat.

Ein anderer Bericht aus Kanada beschreibt die erfolgreiche Operation eines an Brustkrebs leidenden Igels (Wellehan), der mit einer kommerziellen Igelnahrung, und außerdem mit Äpfeln und Rosinen ernährt wurde. Die Existenz einer kommerziell hergestellten Igelnahrung kann man wohl nur so deuten, dass der Igel es mittlerweile auch in Kanada, einem Land mit sehr kalten Wintern zum Haustier gebracht hat.

Link zu einer Igelfütterung mit Milch [Link funktioniert nicht mehr]

Aber nicht nur Igel kommen in den Genuss künstlicher Säuglingsernährung. Durchgeführt wird diese Ernährung auch in Zoos und in anderen Tierschutzprojekten, zum Beispiel für verwaiste Elefanten, die nicht nur so aufgezogen (http://www.elefant-jumbo.de/site03.htm), sondern danach auch in bester Absicht in die Wildnis entlassen werden sollen. Bei einer kleinen Population, wie der von Elefanten, ein Risiko, das zur Ausrottung der ganzen Art führen könnte. Denn was neue Viren in einer Population anrichten können, sehen wir ja bei AIDS. Auch dieser Elefant soll wieder ausgewildert werden. Und könnte so für die Elefantenpopulation genauso wirken, wie die Einwanderung der Europäer nach Amerika auf die dort lebende Bevölkerung, die durch den Kontakt mit fremden Krankheitserregern binnen kurzem ausgerottet war.

Dazu das nebenstehende Buch: New Revelations of the Americas Before Columbus von Charles C.Mann. Rezensiert und zusammengefasst im Spiegel Nr.42, 17.10.2005: 217-218.)

Elefanten-Waisen: Liebe und Kokosnussöl von “Mama Tembo”, von Alwin Schröder, Nairobi.

Todgeweihte Elefanten-Waisen haben in Kenia wieder eine Zukunft. Auf einer einzigartigen Pflegestation päppelt die 68-jährige Engländerin Daphne Sheldrick die Tierbabys hoch – mit viel Körperkontakt und einer Spezialmilch.

und http://www.ba-stuttgart.de/~tharich/eleart.htm [Link funktioniert nicht mehr] Über Elefanten in Menschenhand.

Aber nicht nur gutherzige Laien greifen zur Flaschenmilch als Aufzuchtmittel. Auch im Zoo Hannover gibt es  Milch nicht nur bei Muttern, wie die neue Presse schreibt: „Ein reines Flaschenkind ist das Trampeltierfohlen Juri im Zoo Hannover zwar nicht. Doch der Tierpfleger Andreas Pohl füttert rund die Hälfte des täglichen Bedarfs von vier Litern Milch dazu, um das Muttertier zu schonen.” Und im Leipziger Zoo hat der kleine Löwe einen Katarakt, also eine Linsentrübung und damit einen frühen Milchschaden. Bedauernd erzählen die Pfleger dazu der Leipziger Volkszeitung : “Malik und auch unsere Löwin Kimbali sind typische Beispiele dafür: Sobald Milch zugetränkt wird, scheint sich das auf die Augen auszuwirken”, so Jörg Junhold. Kimbali. Auch die Halbschwester von Maliks Mutter ist an Grauem Star erkrankt. Sie hatte im Zoo von Lissabon ebenfalls künstliche Milch erhalten. Beides Hinweise auf die heute noch übliche Flaschenernährung der Zootiere.

Brustkrebs vor Einführung industriell hergestellter Säuglingsnährmittel

Schon früh wurde ein verstärktes Auftreten der Krankheit bei Nonnen bemerkt. Diese frühe Beobachtung wurde in der ersten epidemiologische Studie zu Krebs, die 1844 von Rigoni-Stern veröffentlicht wurde, bestätigt. Rigoni-Stern hatte die Todesfälle in Verona zwischen 1760 und 1839 analysiert und konnte zeigen, dass Nonnen fünfmal so häufig betroffen waren wie andere Frauen.

Warum?

Man vermutete heute wie damals, dass diese Erkrankung mit der Lebensweise der ehe- und kinderlosen Nonnen zusammenhängen könnte. Aber die Nonnen hatten nicht nur eine spezielle Lebensweise sondern auch eine spezielle Herkunft. Wir würden heute denken, sicher sie werden aus besonders religiösen Familien stammen. Aber das war damals nicht der Grund. Die Aufnahme ins Kloster oder in die Freiweltlichen Damenstifte diente der Versorgung von Töchtern, die man nicht verheiraten wollte, um die Mitgift zu sparen und um keine Erbansprüche entstehen zu lassen. Das war für reiche und herrschende Familien ein wichtiger Gesichtspunkt. Dass sie deshalb gar nicht gestillt worden waren ist unwahrscheinlich. Denn das überlebte man damals selten.

Man hatte zwar schon früh versucht, die Milch von Kühen und anderen Tieren zu nutzen, um den menschlichen Säugling zu nähren oder zu beruhigen (Brüning H. Künstliche Säuglingsernährung. Enke Verlag, Stuttgart 1908).

Aber diese Versuche waren selten erfolgreich und endeten für viele Säuglinge tödlich. Wie heute die Schnuller wurden früher oft Stoffstücke verwandt, mit Flüssigkeiten von Spülwasser über Bier, Wein und Milch getränkt um Säuglinge zu beruhigen und zu beschäftigen. In reichen Familien stand dabei wohl eher Milch und Honig zur Verfügung als in armen Familien, für die so ein Lebensmittel schwer zu erlangen war. Da besonders die Kuhmilch ein teures Lebensmittel war, könnte so auch das seltsame Auftreten des Brustkrebses bei den aus reichen und reichsten Familien stammenden Nonnen erklären. Es lag natürlich nahe, anzunehmen, dass der spezielle Lebensstil der Nonnen mit der Ursache der Erkrankung zu tun hatte. Aber damals hatte das Leben als Nonne nicht soviel mit der Religion zu tun, wie man ohne nähere Information annehmen könnte. Nicht jede junge Frau konnte Nonne werden.

Diese Existenz, also der Eintritt in ein Kloster, erforderte eine Mitgift, die von der Familie des Mädchen bezahlt wurde. Häufig hatte die Familie ein Interesse die junge Frau zugunsten anderer Geschwister vom Erbe auszuschließen und sie trotzdem gut versorgt zu sehen, ohne die noch höheren Kosten, die für eine standesgemäße Eheschließung aufzubringen gewesen wären. So war ein Klosterleben vornehmlich nur für Töchter reicher Familien möglich, die so dazu gebracht wurden, auf ihr Erbe zu verzichten.

Auch Mädchen ohne Mitgift konnten eine Tätigkeit in einem Kloster annehmen und dort arbeiten. Aber sie wurden keine Nonnen, sondern hatten als Laienschwestern einen Dienstbotenstatus. Die Nonnen hatten also nicht nur einen speziellen Lebensstil, der ins Auge fiel, sondern auch eine sehr spezielle Herkunft aus reichen Familien, in denen sie möglicherweise mehr Kontakt zu teueren Lebensmitteln, nämlich der Milch hatten. Und wie Maria Rollinger in ihrem Buch Milch besser nicht schreibt, war Milch noch im Neunzehnten Jahrhundert ein sehr teures Lebensmittel.

(Rigoni-Stern DA: Fatti statistici realtivi alli malati cancerose. Gior Sevire Prop Path Terap 2:507-517, 1842, Zitiert nach Shimkin MB. Some Historical Landmarks in Cancer Epidemiology  In: Cancer Epidemiology and Prevention, Herausgeber Schottenfeld D, Elsevier 1982, Ramazzini MP und Rigoni-Stern DA on Parity and Breast Cancer. Clinical impressions and statistical corroborations. Arch Intern Med 108: 639-642, 1961, Scott J Bailar 3rd. Rigoni-Stern and medical statistics. A nineteenth century approach to cancer research. J Hist Med Allied Sci 24:65-75, 1969)

Die Veränderung von Risikofaktoren

Die Brustkrebsforschung hat uns sehr viel Wissen über Risikofaktoren bei der Brustkrebsentstehung beschert. Ich habe versucht, dieses Wissen zu benutzen, um nach einer Infektionsquelle zu fahnden, wenn es denn eine gibt, ähnlich wie man es bei dem Virus getan hat, der AIDS verursacht. Eine Krankheit, deren auffallende Epidemiologie auch den Weg zu den Infektionsquellen deutete. Und obwohl die Epidemiologe sich veränderte, während das Virus die verschiedensten Bevölkerungsgruppen durchdrang und die Epidemiologie in Ländern mit unterschiedlichen Gewohnheiten auch unterschiedliche Gruppen bevorzugt befiel, konnte das Konzept einer Virusinfektion diese Veränderung der Epidemiologie doch leicht erklären. So wie bei AIDS können sich auch beim Brustkrebs die Risikofaktoren verändern:

Während die Flaschenernährung zu Beginn eine Gewohnheit wohlhabender Schichten war, fürchten heute gerade gebildete Mütter die Nachteile der künstlichen Ernährung. Das Ideal eines dicken, großen Babys, das etwas zuzusetzen hat, ist ihnen kein Ziel mehr.

Viele ahnen vielleicht, dass die großen, dicken Säuglinge diejenigen sind, die später mit Übergewicht zu kämpfen haben und auch wenn sie die Flasche benutzen, bevorzugen sie ein normal gewichtiges Kind, um ihm die späteren Gewichtsprobleme zu ersparen. Und so findet man die schon früh mit der Flasche ernährten, schnell Gewicht zulegenden Säuglinge heute eher in den unteren, weniger gebildeten Schichten (Hitchcock 1988, Hitchcock 1989).

Mit dem entsprechenden Abstand wird diese Verhaltensänderung sicher auch die Brustkrebsepidemiologie verändern.

Text im Archiv der Library of Congress

[Hinweis Elisabeth-Rieping-Archiv:  Der hier von Elisabeth Rieping dargelegte Zusammenhang wird kaum erforscht. Die Senkung der Tumormarker durch Progesteron vermeidende Diät hat Elisabeth Rieping bei fortgeschrittenem Erkrankungsbild an sich selbst beobachtet.]

Ich habe mit diesen Seiten angefangen, als ich noch viel weinger Ahnung von Brustkrebs hatte als heute. Die unterhalb vom Forum stehenden Seiten sind also alt. Ich lasse sie einfach stehen – sie enthalten ja auch nützlich Informationen – aber ich würde heute, wenn ich wieder an Brustkrebs erkranken würde, nicht so sehr auf die Vergiftung der Brutkrebszellen setzen, als vielmehr auf die Wiederherstellung des Körper eigenen Immunsystem, dass bei Krebskranken meist gestört ist.

Diese mangelnde Immunabwehr begünstigt Krebserkrankungen und nicht nur den Brustkrebs und sie könnte durch die moderne Ernährung, basierend auf Milchprodukten von trächtigen Kühen beruhen, die durch die Trächtigkeit äußerst reich an Progesteronen daher kommen.

Progesteron behindert die Tumorabwehr gegenüber fast allen Krebsarten und so auch gegen beide Formen von Brustkrebs.

Durch eine progesteronarme Ernährung kann man die Immunabwehr oft wieder herstelllen und die eigene Tumorabwehr wieder aktivieren.

Progesteron und Krebs

Mehr dazu habe ich unter dem Text oben beschrieben, von dem aus man sich einfach durchklicken kann. Einen noch operablen Tumor würde ich versuchen, operativ entfernen zu lassen. Aber nur die Reaktivierung des Immunsystems durch progesteronarme Ernährung kann auch neu aus Stammzellen entstehende Tumorzellen in Schach halten.

Deshalb empfehle ich die Tumormarker senkende, progesteronarme Ernährung als wichtigste Maßnahme  zur Behandlund und Gesundung. Auf jeden Fall ist sie ungefährlich und billig und wenn man Tumormarker im Blut hat, was in der Regel auf Metastasen also fortgeschrittenen Brustkrebs hinweist, kann man an dem Sinken der Tumormarker selbst kontrollieren, ob sie funkioniert.

Tumormarker senkende, progesteronarme Ernährung

Sicher progesteronfrei Essen

Text im Archiv der Library of Congress

Meist wird Brustkrebs zufällig gefunden, weil ein Knoten getastet wird. Ob er gut- oder bösartig ist, kann man durch Tasten nicht feststellen.

Eine sichere Diagnose ist nur am Tumormaterial möglich. Dazu muss sich ein Pathologe die Tumorzellen unter dem Mikroskop ansehen.

Die Röntgenverfahren, Mammographie, MRT, Ultraschall sind alles Suchverfahren, die zeigen, wo untersucht werden muss.

Sichere Aussagen können durch sie nicht getroffen werden. Dazu muss Tumormaterial entnommen werden.

Wichtig ist, dass dabei keine Zellen ausgestreut werden, die dann woanders Metastasen bilden.

Deshalb wird die Vakuumbiopsie empfohlen. Durch das Vakuum in der Hohlnadel werden dabei die Zellen in die Nadel gesaugt, um die Gefahr der Streuung durch die Untersuchung gering zu halten.

Abgesehen von Brustkrebs können auch Fibroadenome und Zysten in der Brust vorkommen. Fibroadenome sind auch Tumore,  aber gutartige. Auch ein Milchfluß aus der Brust ängstigt manche Frauen.  Bei anderen Sekreten aus der Brust wird erst das Sekret und dann, wenn die Zellen verdächtig aussehen, die Milchgänge durch eine Galaktographie untersucht.

Eine Galaktographie ist eine Darstellung der Milchgänge mit einem Kontrastmittel, das über die zentrale Öffnung in der Brustwarze eingeführt wird.

Diagnosestellung beim entzündlichen inflammatorischen Brustkrebs

Manchmal sieht die Brust gerötet oder entzündet aus oder sie schmerzt und hat Flecken. Das kann eine Brustentzündung aber auch eine besondere Art des Brustkrebs sein, nämlich der Inflammatorische Brustkrebs (IBC, für Inflammatory Breast Cancer).

Wenn man jetzt nach einem Knoten sucht, ist das manchmal schmerzhaft und dann findet man mit den üblichen bildgebenden Verfahren oft keinen. Deshalb verschwendet man hier wichtige Zeit, wenn man mit Ultraschall, Mammographie oder MRT sucht.

Besser ist in diesem Fall der alte Antibiotikatest, der innerhalb eines Tages ein Ergebnis gibt.  [Weitere Information s. auch unter: http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/sites-types/ibc (in engl. Sprache) oder http://www.bcaction.de/03info/inflammatorischer_brustkrebs.htm, der Krebsinformationsdienst in Deutschland bietet keine Information zum inflammatorischen Mammakarzinom an, Stand 10/2009. ]

Man nimmt Antibiotika wie bei der Brustentzündung ein und entweder sind Rötung, Entzündung usw. am nächsten Tag wenigstens etwas besser oder man macht eine Biopsie, wenn sich kein Tumorknoten findet, an Stellen, wo es schlimm aussieht. Denn da könnten Tumorzellen sein.

Links:

Andere Brusterkrankungen

Fibroadenome

Brustschmerzen und Brustkrebs

Eine merkwürdige Untersuchung: Hunde können sehr schnelle lernen, Brust- oder Lungenkrebs an der Atemluft von Patienten zu diagnostizieren (McCullogh, 2006).

Text im Archiv der Library of Congress

Ich wurde um die Beantwortung dieses Fragebogens gebeten und habe das gerne gemacht.

1. Welche Art von Krebs haben Sie?

Brustkrebs.

2. Seit wann haben Sie Krebs?

Seit Mitte 2002.

3. Wann kam die Diagnose?

Ich bemerkte einen roten Hautausschlag und hatte ein schlechtes Gefühl. Ich konnte keine Knoten tasten.

4. Wie gingen Sie damit um?

Es war mittwochs und die Ärzte hatten zu. Ich suchte lange im Internet rum, aber weil mir der Name Inflammatorischer Brustkrebs nicht einfiel, war es Nacht bevor ich herausgefunden hatte, was man machen muss, um rauszufinden, ob es Brustkrebs ist.

Es gibt da nämlich einen Test. So roter Ausschlag kann Brustkrebs oder eine Brustentzündung sein. Die Brustentzündung geht mit Antibiotika weg, der Krebs nicht. Nachdem ich soweit war, bin ich sofort in die Uniklinik geschlichen und habe mir Antibiotika geben lassen. Es ging nicht weg.

[Hinweis Elisabeth-Rieping-Archiv: Der "Antibiotika-Test" wird von vielen Organisationen, die sich für Frauen mit Inflammatorischem Brustkrebs einsetzen, für zeitverzögernd und damit für zu gefährlich gehalten. Sie empfehlen vielmehr den Frauen, darauf zu bestehen, diese Zeitverzögerung zu vermeiden und sofort eine Biospie machen zu lassen.]

5. Haben Sie sich sofort für eine Chemotherapie entschlossen?

Ja, weil bei Inflammatorischem Brustkrebs die Lebenserwartung sonst ganz gering ist. Wochen bis Monate.

6. Wie lange werden Sie schon mit der Chemotherapie behandelt?

Einmal im Sommer 2002. Sie brachte nichts. Mein Tumor reagierte nicht. Der Hautausschlag vor Chemo war genauso wie nachher.

7. Wie oft müssen sie die Medikamente einnehmen?

Morgens und abends und dreimal in der Woche, spritze ich Interleukin-2. Denn ich mache jetzt die Pisaner Immunbehandlung, das ist sowas wie die Misteltherapie, außerdem eine Progsteron vermeidende Diät und nehme abends Melatonin und morgens Tamoxifen, da die neuen Metastasen stark Hormonrezeptor positiv sind. Das war der alte Tumor nicht. Aber ich habe auf einer neuen Biopsie bestanden. Denn durch den Hormonmangel nach der Eierstockentfernung kann man oft neue Hormonrezeptoren hervorlocken. So war es auch.

8. Wie viele Behandlungen haben Sie schon hinter sich?

Chemotherapie mit FEC, Radiojodbehandlung gegen Jod speichernde Brutkrebszellen, das hat viereinhalb Jahre gewirkt, jetzt speichern die Metastasen nicht mehr. Entfernung der Eierstöcke. In der Pisaner Immuntherapie mit Interleukin-2 und Melatonin bin ich mitten drin.

9. Zeigt sich Erfolg?

Ja, im Ultraschall hat der Brustmuskel wieder Muskelstruktur und der Krebs zerfällt. Die Lymphknoten scheinen sich zu normalisieren und ein dicker Tumor, der das Armnervengeflecht eingemauert hatte, hat sich aufgelöst, ich kann ihn nicht mehr tasten und er macht auch keine Schmerzen.

10. Könnten Sie von Ihrem Leidensweg der Chemotherapie berichten?

Das Schlimme war, dass ich wusste, dass die Chemo bei Metastasen nicht heilend wirkt. Erfolge hat sie nur in adjuvanter Situation, wenn man noch keine Metastasen nachweisen kann.
Aber ich hoffte, dass ich so Zeit schinden könnte, bis mir etwas Besseres einfällt. Das hat ja auch geklappt. Ich war im Januar 2003 nach dieser Diagnose noch am Leben, was in der Klinik allgemein überraschte. Und ich hatte die Zeit genutzt und mich im Internet überall umgesehen und viel gelesen. Was mir half, war der Port für die Infusion, der machte das wesentlich leichter und schonte meine Venen und meine Nerven.

11. Wie würden Sie Außenstehenden den Weg der Chemotherapie beschreiben?

Bei mir haben sie vorher am Tumor getestet, was am besten wirken würde, das sollte FEC sein. Cisplatin wurde wohl nicht mitgetestet. Die Tests dauerten natürlich. Mein Mann verstand nicht, warum ich keine Amputation bekam und machte mir die Hölle heiß, weil er dachte, ich setze leichtfertig mein Leben aufs Spiel, wenn ich darauf verzichte. Aber man kann nur frühen Brustkrebs operativ entfernen. Bei mir hatte das keinen Zweck mehr.
Das Schlimmste war, dass ich wusste, dass ich keine Heilung erwarten konnte. Ich hoffte auf einen Aufschub. Deshalb bin ich dahin. Es war eine Uniklinik. Das hieß jedes Mal neue Leute in der Ausbildung. Aber ich habe mich trotzdem wohlgefühlt, weil alle so freundlich waren. Auch der Chef kam mir kompetent vor.

12. Welche Gefühle hat man während der Chemotherapie?

Die Chemotherapie ist irgendwie ekelhaft, weil man dauernd gegen Übelkeit ankämpfen muss. Es ging aber. FEC ist ja auch nicht die Spitze des Grauens. Die Taxane und die Platinsalze wie Cisplatin sollen noch schlimmer sein.
Im Moment versucht man, mich in eine Platinsalzstudie zu lotsen, weil dieses Cisplatin bei meinem Tumor besonders günstig sein soll. Aber dabei verliert man leicht sein Gehör und ich denke, dass kann ich immer noch haben. BRCA-Mutationbedingte Tumore wie meiner werden gegen Cisplatin nicht resistent. Man stirbt dann an den Nebenwirkungen, nicht am Tumor. Aber das lockt mich auch nicht.
In eine PARP-Studie kann ich auch noch. Die PARP-Inhibitoren haben keine Nebenwirkungen, der BRCA-Tumor geht gut weg. Aber das Ganze hält nicht lange vor. Leute wie ich, die eine nachgewiesene Mutation haben, sind als Versuchspersonen natürlich sehr begehrt. Sie werden für die Studien gebraucht. Aber solange ich so zurecht komme, mache ich das nicht. In diesen Studien werden sowieso am liebsten austherapierte Frauen, die nichts mehr zu verlieren haben genommen. Das kann ich dann immer noch machen. Ich werde ja immer austherapierter.
Was mich ärgert ist, dass wir Brustkrebspatientinnen für unsere Versuchsteilnahme kein Geld bekommen. Studenten bekommen etwa 250 € pro Tag, aber wir Dussel gucken wieder in die Röhre. Andererseits, ob ich für Geld noch lange Verwendung hätte, ist auch die Frage. Das hält meinen Ärger in Grenzen.

13. Wie geht die Familie damit um?

Für meinen Mann ist es schlimm. Er hat Angst, mich zu verlieren und diese Angst ist ja berechtigt. Ich mache mir aber nicht so große Sorgen um ihn. Ich denke, es wird schwer für ihn sein. Aber er wird eine neue Beziehung finden und dann wird er sich immer gut an mich erinnern und damit seiner Neuen hoffentlich nicht zu sehr auf die Nerven gehen.

14. Hat sich die Beziehung zur Familie und Freunden durch die Krankheit und Chemotherapie geändert?

Ja, es sind alle sehr hilfsbereit und lieb zu mir. Nicht nur Freunde, sogar Feinde.

Das ist eine sehr gute Seite an der Erkrankung. Jeder weiß, was Krebs bedeutet und bemüht sich, mir sozusagen die letzte Zeit nicht zu schwer zu machen. Insofern war es auch gut, dass ich es allen erzählt habe und kein Geheimnis daraus gemacht habe. Sogar das Finanzamt hat mir sehr geholfen. Die waren sehr nett, dabei denkt man ja selten an Finanzamtsmitarbeiter als hilfreich und liebevoll.

15. Werden Sie unterstützt oder stärken Sie sich selbst?

Beides. Ich habe mit meinem Mann sehr viel Glück, aber auch mit meinen Geschwistern und Freunden. Und mir geht es nicht so schlecht, dass ich nicht auch anderen begrenzt helfen könnte. Ich unterstütze zwei Freundinnen und eine Familie, die sehr knapp mit Geld sind, relativ regelmäßig. Und ich höre mir auch oft die Sorgen von anderen an.
Es ist ganz gut, nicht zu vergessen, dass nicht nur ich Probleme habe, sondern dass auch andere Menschen kämpfen müssen und zwar teilweise gegen noch ekelhaftere Sachen als ich. Gegen Mobbing oder eben finanziell. Eine andere gute Freundin muss auch finanziell sehr um sich schlagen. Aber bei ihr liegt es an der Ausgabenseite. Da kann ich nur begrenzt gegen an. Ansonsten versuche ich, zuzuhören, die anderen zu verstehen und Konflikte zu deeskalieren.

16. Haben Sie sich schon mit dem Tod auseinander gesetzt?

Ja, sehr. Ich habe alles geordnet und angefangen, alles wegzuschmeißen, was ich nicht brauche. Ich möchte meinen Angehörigen nicht meinen Müll hinterlassen, aber ich habe auch selbst etwas davon, denn meine Wohnung ist jetzt viel leerer als früher und das genieße ich sehr.
Meinen Schmuck habe ich schon verschenkt, bis auf zwei Erinnerungsstücke an meine Mutter und Großmutter, die ich bis zuletzt behalten will.

Ich habe sogar schon Briefe für die Trauerfeier adressiert, damit das nicht alles auf meine Schwester zukommt, die beruflich noch sehr stark eingebunden ist. Auch Abonnementskündigungen von den Zeitschriften, die mein Mann nicht liest, habe ich vorbereitet und die Unterlagen für meine Dauerkarte mit der Straßenbahn.

Nur mit der Bahncard komme ich nicht weiter. Das scheint unmöglich zu sein, die wieder los zu werden. Aber ich arbeite noch daran. Diese Arbeiten haben mir sehr geholfen, mit der Todesangst fertig zu werden. Ich habe mir klar gemacht, dass es jeden, jeden Tag passieren kann, dass ich aber die Chance habe, alles abzuschließen und vorzubereiten. Wichtig war mir, mich mit den Menschen zu versöhnen, mit denen ich ohne wirklichen Grund offene Konflikte hatte. Darüber bin ich sehr froh. Bei einer habe ich es aber nicht geschafft. Bei Mathilde aus den Altgesellengeschichten.

Ich möchte nicht sterben, aber wirkliche Angst vor dem Tod habe ich nicht.

17. Haben Sie Pläne und Wünsche für die Zukunft?

Ja, ich habe jeden Tag neue Pläne und Ideen. Für meine Umgebung ist das manchmal schwer auszuhalten. Meine Mutter hat mich schon vor Jahren darauf aufmerksam gemacht, wie extrem das bei mir ist. Sie konnte gut damit umgehen. Mein Vater war auch so, und sie hat ihn ja geliebt.
Ich denke, dass ich großes Glück gehabt habe, dass sich meine Eltern geliebt, geschätzt und verstanden haben und dass sie uns, also mich und meine Geschwister, auch gewünscht haben.
Aber trotzdem, für meine Mitmenschen sind meine täglich neuen Pläne und Ideen oft schwer zu ertragen. Ich versuche aber, sie nicht täglich damit vollzuschwätzen, sondern ich behalte auch einiges für mich.
Am liebsten schreibe ich Kurzgeschichten, die ich unter der Überschrift “Altgesellen” ins Internet stelle und in denen meine Freude und Feinde die Hauptrollen spielen, zu ihrem Vergnügen. Dann schreibe ich eine Geschichte meines Heimatortes. Aber diese ganze Sache ist ziemlich haarig und ich habe einiges aus dem Netz genommen, vielleicht stelle ich es erst kurz vor meinem Tod wieder rein. Dann habe ich auf jeden Fall noch ein paar aufregende Wochen, die ich kaum erwarten könnte, wäre der Tod nicht so ein abschließendes Ereignis. Kurz und gut, im Moment geht es mir richtig gut!

Hinweis Elisabeth-Rieping-Archiv: “Altgesellen” ist am 26. Mai 2009 auch als Buch erschienen.

URL der Originalseite: http://www.erieping.de/interview_mit_einem_chemopatient.htm

Until today the search for a human breast cancer virus did not result in a reproducible method of isolation. Analysis of successful transmissions show that there might be an agent that can become transmitted cell-bound causing lymphoma in mice. It is not unlikely that the agent is a provirus harbored by mononuclear blood cells quite similar to HTLV-1 and BLV.

Ever since the discovery that breast neoplasms of the mouse are transmitted by a virus, scientists have tried to discover a similar agent responsible for the disease in women.

The standard procedure to find a transmissible agent, a transfection experiment to another person, was not used, of course, for ethical reasons.

Instead researchers tried to transmit human breast cancer to mice. But in the animals infected with human breast cancer material, the incidence of mammary tumors increased only slightly from less then 1% to 3%. However, a significantly increased incidence of lymphoma in the infected mice was observed [i].

Aside from the abovementioned research, no other work concerning the transfection of human breast cancer to animals could be found. Presumably, this is not because nobody tried it, but because nobody tried it successfully. So why was this group at least partially successful?

The usual procedure microbiologists use to distinguish between bacterial and viral agents is to filtrate the material.  Of cause, this filtration also blocks the transmission of cells.

But these successful researchers prepared their human breast cancer material differently. They homogenized it, added antibiotics to kill contaminating bacteria, centrifuged it and extracted the interphase between cells and fat. Using this procedure, their material will have contained enough cells to transmit some latent proviruses integrated in the DNA of these cells. If they had used the usual procedure of filtering, cell-bound viruses would not have been transmitted.

It is likely that other researchers who were not successful in transmitting the breast cancer virus used filters as this was then standard procedure. At that time it was not known that some retroviruses, for example the bovine leukemia virus BLV, seem to try to escape eradication by producing little virus in vivo [ii]. Viruses like BLV or the human immune deficiency virus, HIV, which are transmitted by live cells, were not yet well known in 1977.

More recently, in 1995, the frequent development of murine T-cell lymphomas after implantation of human inflammatory breast cancer cells in nude mice was demonstrated [iii].

These two experiments hint at the existence of a transmissible agent in breast cancer material. Probably both experiments worked because actual cells were used for the transfection, although in the first experiment cells were probably used unintentionally.

Already in 1986, monocytes from breast cancer patients had been discovered to form giant cells [iv]. As giant cell formation may be a sign of viral infection, attempts were made to find retroviral particles and to test them for reverse transcriptase activity.

After cultivating mononuclear cells for some days, particles could be harvested from 97% of all breast cancer patients and from about 11% of healthy control group participants. It is possible that this 11% represents  women who were carriers, but who had not yet developed cancer.

The reverse transcriptases of  retroviruses work best with magnesium ions, while cellular enzymes prefer manganese ions. The enzyme of the particles from cultivated monocytes of breast cancer cells preferred magnesium ions. The particles were described to be slightly smaller than the murine mammary tumor virus MMTV. Its size was described to be more similar to that of  HIV [v].

The work of this group from Liverpool was not continued because two other groups had unsuccessfully tried to confirm the work. They both failed in different ways.

One group could neither cultivate the monocytes in a way to produce multinuclear giant cells, nor could they find reverse transcriptase activity[vi]. These test, done with the same primer that had been used in the original work, showed neither reverse transcrpitase activity with the material from cultivated monocytes of human breast cancer cells, nor with HIV-1 or with HTLV-1 which were used as positive controls. No information was given by the researchers to elucidated why this was so.

Contrary to these results, the other group found significant multinuclear giant cell formation. But they found them not only in cultured monocytes from breast cancer patients, but also in those of control subjects with no or with benign breast disease [vii].

Fortunately this publication was very detailed. One change in the design of their study in comparison to the original work, they wanted to reproduce, was the use of a different tissue culture medium : pooled female AB serum. In the successful experiments published in 1988 calves serum had been used. Unpooled serum derived from one animal raised in a controled environment is much less likely to be contaminated.

As the original Liverpool study had shown that the retrovirus like particles could be cultivated from the blood of about 11% of  healthy controls,  possibly women who were already infected, but who did not yet have a tumor big enough to be clinically detectable, pooled human serum might contain material from theses virus carriers.

An additional result from this study is very interesting. In spite of giant cell formation, a reverse transcriptase activity could not be demonstrated. The crude supernatant from the cell cultures even blocked the activity of MMTV reverse transcriptase, which had been used as a positive control.

As the originally described particles could be observed only after several days of cultivation in non-human, serum conditioned tissue culture medium, it is possible that by growing the cells with the help of pooled human serum, the viruses produced by or released to the medium were inhibited or that their reverse transcriptase activity – like that of the MMTV particles – was blocked.

In a recent review on a possible retroviral etiology of human breast cancer [viii] the author, probably stimulated by her experience with bone disease [ix], [x] but also by examples of other animal [xi],[xii] and human retroviruses[xiii] pointed out that blood mononuclear cells should be examined first when searching for a human breast cancer virus and that a possibly causative retrovirus must not necessarily be MMTV or a very close relative.

Unlike MMTV which is difficult to perceive as an agent accessing the human food chain (or another way of transmittance) bovine leukemia virus BLV is a syncytia or giant cell forming virus contained in milk used for human nutrition, especially for nutrition of human and pet animal infants in Western, but today also in non -Western societies. It has been suspected since its discovery, but with old methods, antibodies against it could not be found in human sera.

This has changed however [xiv]. Using immunoblotting to test the sera of 257 humans for antibodies of four isotypes (IgG1, IgM, IgA, and IgG4) to the BLV capsid antigen p24, at least one antibody isotype reactive with BLV was detected in 74% of the human sera tested. The specificity of the reactivity was strongly suggested by competition studies and by ruling out cross-reacting antibodies to other chronic human viruses.

Independently and earlier than the above mentioned work, antibodies against BLV in humans had been demonstrated by an other group[xv] They had looked for antibodies against BLV in patients with multiple sclerosis and found them both in patients and in controls. Therefore they discontinued this work.

Changes which BLV might induce in bovine mammary tissue were also sought. Altered growth properties of bovine mammary epithelial cell lines containing BLV DNA were found. The cell lines showed reduced population-doubling time, higher saturation density, and increased longevity, features that are typical for tumor cells [xvi]. The evidence that BLV could produce such changes in bovine mammary cells inspired a search for BLV DNA in human breast cancer.

DNA of BLV was found in tissue of breast cancer patients. The study is going on [xvii].

If BLV is the cause of human breast cancer and if the infection is transmitted by infant food contaminated with a bovine born virus, [xviii], it should be traceable in about every tenth person in Western society since about one in ten women gets breast cancer.

In NewYork healthy blood donors are checked for human T-cell lymphothropic viruses HTLV-1 and HTLV-II, although the city is not an area in which this viruses are endemic. About 8,6% of the blood donors diagnosed to be free of HTLV-I and II, as they lack antibodies against viral structural proteins, were shown to have antibodies against a Tax protein homologous to the HTLV Tax Protein. DNA homologous to TAX DNA was found by two independent groups as well [xix],[xx]. As New York is not an area in which HTLV is endemic, this was a surprising result.

It would not be surprising if this protein, homologous to HTLV-1 Tax, is the BLV Tax protein. BLV is a virus closely related to the HTLV-I and is contained in the bovine milk used as food by humans.

BLV DNA is integrated in the DNA of bovine milk lymphocytes. It is likely that it is also in the pooled bovine milk used for the production of baby food. As DNA is not destroyed by cooking, the integrated BLV DNA will not be destroyed by the heat based procedures used to make infant food more safe. DNA is sufficient for transfecting the virus.

Links

German Version: Die Suche nach dem menschlichen Brustkrebsvirus

Archive Link Library of Congres ????

Literature

[i] Basombrio M. A., Mayer A. M. S., Rivell C. An increased incidence of lymphoma in mice inoculated with human breast cancer extracts. Arch. Geschwulstforsch., 47: 679-684, 1977

[ii] Merezak C, Pierreux C, Adam E, Lemaigre F, Rousseau GG, Calomme C, Van Lint C, Christophe D, Kerkhofs P, Burny A, Kettmann R, Willems L. Suboptimal enhancer sequences are required for efficient bovine leukemia virus propagation in vivo: implications for viral latency. J Virol. 2001 Aug;75(15):6977-88.

[iii] Wakasugi H., Koyama K., Gyotoku M., Yoshimoto M., Hirohashi S., Sugimura T., Terada M. Frequent development of murine T-cell lymphomas with TcR/+, cd4/8- phenotype after implantation of human inflammatory breast cancer cells in BALB/c nude mice. Jpn. J. Cancer Res., 86: 1086-1096, 1995.

[iv] Al-Sumidaie AM, Leinster SJ, Jenkins SA Transformation of blood monocytes to giant cells in vitro from patients with breast cancer. Br J Surg. 1986 Oct;73(10):839-42.

[v] Al-Sumidaie AM, Leinster SJ, Hart CA, Green CD, McCarthy K. Particles with properties of retroviruses in monocytes from patients with breast cancer. Lancet. 1988 Jan 2-9;1(8575-6):5-9.

[vi] Hallam N, McAlpine L, Puszczynska E, Bayliss G. Absence of reverse transcriptase activity in monocyte cultures from patients with breast cancer. Lancet. 1990 Oct 27;336(8722):1079.

[vii] Kahl LP, Carroll AR, Rhodes P, Wood J, Read NG. En evaluation of the putative human mammary tumorvirus associated with peripheral blood monocytes. Br J Cancer 1991, 63:534-540.

[viii] Labat ML Possible retroviral etiology of human breast cancer. Biomed Pharmacother. 1998;52(1):6-12.

[ix] Labat ML A new approach to the study of the origin of genetic diseases: retroviral etiology of osteopetrosis. Biomed Pharmacother. 1991;45(1):23-7.

[x] Labat ML. Retroviruses and bone diseases. Clin Orthop. 1996 May;(326):287-309.

[xi] Burny A, Bruck C, Chantrenne H, Cleuter Y, Dekegel D, Ghysdael J, et al. Bovine Leukemia Virus : Molecular Biology and epidemiology. In Klein G. ed. Viral Oncology New York : Raven Press 1980: 231-89

[xii] Miller JM, Miller MD, Olson C, Gilette KG, Virus-like particles in phythemagglutin.stimulated lymphocyte cultures with references to bovine Lymphosarcoma. J Natl Cancer Inst 1969, 43: 1459-62.

[xiii] Poiesz BJ, Ruscetti FW, Gazdar AF, Bunn PA, Minna JD, Gallo RC. Detection and isolation of type C retrovirus particles from fresh and cultured lymphocytes of a patient with cutaneous T-cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1980 Dec;77(12):7415-9.

[xiv] Buehring GC, Philpott SM, Choi KY A reverse transcriptase assay for detection of the bovine leukemia virus. Am J Vet Res. 1977 Nov;38(11):1739-44. Humans have antibodies reactive with Bovine leukemia virus. AIDS Res Hum Retroviruses. 2003 Dec;19(12):1105-13

[xv] Clausen J, Hoff-Jorgensen R, Rasmussen HB. Antibody reactivity against animal retroviruses in multiple sclerosis. Acta Neurol Scand. 1990 Mar;81(3):223-8

[xvi] Motton DD, Buehring GC. Bovine leukemia virus alters growth properties and casein synthesis in mammary epithelial cells. J Dairy Sci. 2003 Sep;86(9):2826-38.

[xvii] Buehring GC. Bovine Leukemia Virus Infection and Human Breast Cancer Risk. http://www.cbcrp.org/research/PageGrant.asp?grant_id=1815 or http://www.erieping.de/Buehring.htm

[xviii] Rieping E. Breast Cancer and Early Contact to Cow’s Milk. Cancer Letters30:June Supp.104, 1986. Upsdated and more expicitely und www.erieping.de

[xix]Zucker-Franklin D, Pancake BA. Human T-cell lymphotropic virus type 1 tax among American blood donors. Clin Diagn Lab Immunol. 1998 Nov;5(6):831-5.

[xx] Ehrlich GD, Glaser JB, Abbott MA, Slamon DJ, Keith D, Sliwkowski M, Brandis J, Keitelman E, Teramoto Y, Papsidero L, et al. Detection of anti-HTLV-I Tax antibodies in HTLV-I enzyme-linked immunosorbent assay-negative individuals. Blood. 1989 Aug 15;74(3):1066-72.

Considering the major changes which have taken place during this time, one concerning the disease could be the rise in artificial feeding of infants [vi],[vii],[viii],[ix], and it was thought that women who did not breast-feed their children might be susceptible[x].

However since the analyses of MacMahon in 1970[xi], which were confirmed later many times[xii](review), it is obvious that breast feeding does not protect women from catching the disease.

In the first animal model, the breast cancer virus was passed on by the milk of the mother to the suckling mouse[xiii]. This example influenced studies on the dangers of breast feeding for daughters of mothers with breast cancer, which failed to show any dangers [xiv],[xv].

One important thing, the mouse mammary tumor system shows, is that the peroid of susceptibility clings to the time of birth. A time during which the immune system of the infant is not mature and foreign agents can gain entrance to the organism unregognized. But this hint  went unrecognized by breast cancer epidemiology.

In the beginning of tumor virology it was an important finding that it was easy to induce a tumor in a newborn animal [xvi],[xvii], especially if one used the virus of another species [xviii],[xix],[xx].

Before this was known, the difficulies in building model systems seriously hampered science[xxi]. In the human being, cow’s milk may be an easy vehicle for a milk born virus to enter a newborn infant, especially as viral DNA,  being sufficient for tumor induction, is not destroyed by cooking or pasteurization.

In the following analysis I want to show that immigration data and cohort analyses hint at the time of birth as a period for catching the disease and that the epidemiology of breast cancer is explainable by early contact to bovine milk which was boosted by a change to bottle feeding after the successful introduction of formulas for infant feeding.

Subsequently I want to outline the connection of milk production and the diary industry to the geographic distribution of breast cancer. This reaches from Eskimos with neither cattle nor mammary neoplasms, over East Asians having cattle but not using milk products,  to countries with easy access to bovine milk and a high frequency of breast cancer. A connection found in the Western industrial countries and, less well documented, among East African Nilo Hamitic tribes.

1.IMMIGRANT DATA AND THE COHORT WISE RISE IN INCIDENCE RATES POINT TO THE TIME OF BIRTH AS AN IMPORTANT ONE FOR CATCHING THE DISEASE

In Japan, were cow’s milk, as well as other diary products were not used as human food before Western habits reached the country, mammary cancer was an uncommon disease [xxii].

Japanese immigrants to Hawaii an San Francisco were an interesting group to investigate for changes in rates of several types of cancer [xxiii].

While rates for neoplasms of other sites changed to the American number, those for mammary cancer remained ttable for a rather long time, giving support to speculations of hereditary differences [xxiv].

In the seventies, the first data showing a big rise in site specific incidence rates occuring among American born daughters of Japanese immigrants in the region of San Francisco were published [xxv],[xxvi].

In Hawaii, where the immigration to the new country had taken place earlier, this change had not been seen [xxiii] . The population of Hawaii, except for its Anglo- American part, consisted mainly of Polynesian, Chinese, Japanese, and later of Phillipine descendents, which like all East-Asian peoples, did not use milk as human food [xxvii],[xxviii] and it is possible that this commen feature delayed the change in infant nutrition.

Some time before the data on Japanese immigrants were published , Haenszel, who had studied breast cancer incidence among Polish Americans, in reanalysing his data, found that a rise in incidence rates could only be found in groups with a substantial American born component [xxix].

These hints to the time of birth as an the decisive one for catching the disease was  confirmed by data collected in Iceland, Britan, USA, Finland, which show that breast cancer incidence varies in a cohort-wise manner ii],[iii],[iv].

If an event affects a cohort, that means people with the same time of birth, it should be something which took place at the time when those persons were born.

A change in diet, which could be responsible for the rising breast cancer incidence would have to exert its influence at an early time of life of the affected individual ii] ,[xxx] .

Other factors that may influence breast cancer like radiation or the use of hair dyes would show less variation with the time of birth, as women of different ages are likely to become radiated or to colour their hair.

That mammary cancer incidence rises in cohort-wise manner in many examined countries stromgly hints to the time of birth as beeing one important period of susceptibility.

2. CHANGE IN INFANT FEEDING AND THE RISE OF MAMMARY CANCER

The big rise in breast cancer incidnce started with women born at the end of the ninteenth century [ii],[iii],[iv],[v].

At about  this time, a change in infant nutrition took place in which the human breast milk was replaced by mixtures of cow’s milk  [vi],[vii],[viii],[ix].

Although known since ancient times, artificial feeding had never been very successful [vii], and as late as in the nineteenth century, artificial feeding became more popular. The use of cow’s milk lost much of its immediate danger, exerted by contaminating bacteria, when the effect of heat treatment became known.

The importance of hygienic treatment of baby food and the composition of its ingredients were intensively discussed in the pediatric litarature of that time  [vi] .

In Switzerland Nestle began the propagation of the so called formulas[xxxi], and in the United States several companies started similar activities. Since companies were careful not to compete with the pediatricians but to recommend the use of the formulas only on their advice6 , the artificial feeding of babies became popular among larger parts of the wealthier population, whose daughters later had greater chances to suffer from mammary neoplasms. A connection which explains the high incidence of breast cancer in educated women during the start of the epidemic.

3. EPIDEMIOLOGIC FEATURES OF MAMMARY CANCER AND THEIR EXPLANATION AS A FUNCTION OF ARTIFICIAL FEEDING

The epidemiologic data which are connected with breast cancer are overweight, tallness, early menarche, wealth, the delayed age at firth birth  e.g. childlessness, and urban residence [xxxii],[xxxiii],[xxxiv].

Aditionally there are links to Thyroid Disease and Diabetes which will be discussed seperately.

3.a WEIGHT AND HEIGHT

The connection between obesity and breast cancer has been studied extensively and is well established [xxxv],[xxxvi],[xxxvii],[xxxviii],[xxxix],[xl],[xli],[xlii],[xliii],[xliv],[xlv],[xlvi],[xlvii],[xlviii],[xlix],[l],[li].

On the contrary, the link between overweight and artificial feeding has only in the seventies started to attract the attention of scientists [lii],[liii],[liv], may be because a big, fat baby was a goal, achieved by loving mothers and pediatrician until recently and not a roblem.

The mode by which bottle feeding induces the development of obesity seems to be the following: The breast fed baby sucks as long as it is hungry and thereby learns when it is satisfied.

By bottle feeding  the mother controls the amount of food the infant has to take in, and, influenced by the former ideal of a big, quickly weight-gaining baby, she often tries to give the quantity prescribed by pediatricians and infant food industry, weather the child is hungry or not.

In this way she deprives her yougster of learning to control its weight.

Artificially fed children grow quicker than their naturally fed couterparts and they are fatter [lii],[liii],[liv],[lv],[lvi],[lvii],[lviii],[lix],[lx],[lxi],[lxii].

From longitudinal studies, which follow the life of the overfed infant, the adults seem to keep the habit of overeating [lxiii],[lxiv]. That overeating is a habit that is difficult to change, many people will be able to confirm by their personal experience.

Longitudinal growth data on children who developed obesity during childhood reveal a distinct tendency for height gain to accelarate coincident with or after the onset of excessive weight gain. The magnitude of the relative height increment is related to the degree of overweight. Overnutrition accelarates growth, just as undernutrition retards it [lxv].

A further hint to the time during which the diet exerts its influence can be seen in the increased height of breast cancer patients [xxxvii] .

While overrweight could be acquired by overeating as an adult, it is not possible to explain tallness by events taking place lately during individual life.

3.b    AGE AT MENARCHE

Similar to the trend in breastfeeding, the time shift to early menarche started in the nineteenth century [lxiii].

Early menarche is consistently found in breast cancer patients [xl],[lxii],[xliv][xlviii],[lxvi],[lxvii],[lxviii],[lxix],[lxx].[lxxi],[lxxii],[lxxiii],[lxxiv],[lxxv],[lxxvi] ,[lxxvii].

A feature that is easily explainable as an effect of overweight induced by artificial feeding as menarche dependant on a certain minimal weight. Obese girls have an earlier menarche than their slim counterparts, a difference that has been found in different societies [lxxviii],[lxxix],[lxxx],[lxxxi],[lxxxii],[lxxxiii],[lxxxiv],[lxxxv].

Thus, both overweight and early menarche may be a consequence of bottle feeding.

3.c   WEALTH

That wealthy women catch breast cancer more frequently [xl],[lxxxvi],[lxxxvii],[lxxxviii],[lxxxix],[xc],[xci],[xcii] is easy to understand if artificial feeding is related to its induction. Probably the efect would be even bigger if one would look on the wealth of the parental family. Bottle feeding is more expensive than breast feeding, a point that was more important in the beginning of artificial feeding, but which today can be seen in the third world [xciii].

3.d   DELAYED TIME OF FIRST FULL PREGNANCY

The link between delayed time of first full pregnancy or childlessness and breast cancer has been described for many societies [xl],[xlii],[xliii],[xliv],[xlv],[lxxxviii],[lxxxix],[xc],[xci],[lxxv],[lxxvi] ,[lxxvii],[xci],[xcii], [xciv], [xcv],[xcvi],[xcvii],[xcviii],[xcix],[c],[ci],[cii],[ciii],[civ] .

The connection between artificial feeding and delayed time of first birth is easily seen to be the same one as that with wealth. If one tries to understand the factors that influence women to postpone the time of childbearing, one will probably find a prolonged education[cv] .

If breast cancer patients are compared with a control group of the same education the difference in age at first birth vanishes [cvi],[cvii],[cviii] .

A study on risk factors in nurses only showed that there were few births before an age of 20 years which was attributed to the deferal of pregnancy until completion of training.

In this group of women with the same education there was no consistent risk with age at first birth. Nurses having their first child between 25 and 29 had even less risk than those becoming mother before 20 [cix]. If wealth of the parental family was the closer risk for catching the disease, this is understandable because it needs financial support to complete education in spite of becoming mother.

Another study comparing two groups at different risk, but of the same educational level, too, did not find differences in reproductive variables [cx].

During the youth of those generations which at the times of the cited studies were afflicted by breast cancer, a good education was confined to the more affluent parts of the population which could afford it for their daughters. This subgroup is likely to be the same as the one that had the money for artificial feeding.

Also, prolonged education makes understandable a higher incidence of abortions and the frequent use of contraceptives among patients before their first pregnacy [xcviii],[xcix],[cxi]. As the time from marriage to first birth does not differ between patients and controls, late first birth does not seem to reflect medical problems but the decision of the women [cxi] ,[cxii],[cxiii],[cxiv].

3.e URBAN RESIDENCE

The last important feature is the overproportional affliction of the urban population, even in high incidence countries [c],[ci],[cii].

In our times, the reasons for that are most easily seen in the developing countries, where new habits like bottle feeding must spread from towns to the rural area.

Means for artificial feeding, such as bottles, and milk formulas, are supplied by and through the hospitals, and propagated by advertising, which does not reach the village as quickly as the town. So infections spread by bottlefeeding are more likely to occur more early in urban raised children.

4 .  THE GEOGRAPHY OF MAMMARY CANCER IN COMPARISON TO THE  AVAILABILITY OF DIARY PRODUCTS

In general , the countries of Western civilisation and high economic standard showed a high incidence rate, except of Japan, where the incidence was low [xxii], though the country was comparable in standard of living and collecting data.

The other less well known exception probably is the North of Sudan, which, in spite of severe underdevelopment, is said to have a very high incidence of brest cancer [cxv],[cxvi].

In the following I show that that those differences in breast cancer incidence may be explainable by the availability of dairy products to young infants.

The lowest incidence of breast cancer probably was seen in traditionally living Cancadian Eskimos among which the first case of mammary carcinoma was described in 1968 [cxvii], although almost 100% were regularly medically checked, including X-ray, because of the high prevalence of tuberculosis [cxvii] ,[cxviii].

In the report of the International Union Against Cancer, the incidence in five continents were compared for site of occurrence and adjusted to different standard populaions, African, European and World [cxix].

In that time, Japan, and the Chinese population of Singapore were showing the lowest incidence of developed countries.

Both ethnics did not use cows milk as food  [xxvii],[xxviii], neither for infants nor for adults, until Western influence produced a change [cxx].

In the report of the International Union against Cancer only the Chinese of Singapore were included for comparison. But now there are also data conserning the Indian and the Malaysian population [cxxi].

The malaysians were not easy to compare as they still prefered their traditioanal medicine. But between Chinese and Indian descendants no difference in using health facilities were observed. Both groups showed low incidence rates.

But the Indian incidence rate of 30,4 cases per 100.000 was a third higher than the 18.2 found among Chinese population (diagnosed between 1968-1970).

In comparison to the Chinese kitchen, the Indian one knows many milk dishes which can be verified by every Indian cooking book and it is possible that the Indian infant has more access to cows milk than a Chinese one, even if both are breast-fed.

The loweset incidence rate were collected from for African regions [cxix].

In Lourenco Marques, today called Mapluto in Mozambiqui, Ibadan in the South of Nigeria, among the Bantu population of Johannesburg, and in Kyadondo in Uganda, breast cancer was a rare disease.

Ibadan in Nigeria lies in the region inhabited by the tsetse fly which forbade the rearing of Cattle until the invention of insecticides. Milk products were not available.

In Kyadondo incidence rates were further listed for different subgroups of the population [cxxii].

Kyadondo lies around the the Lake Victoria and was inhabited by immigrants from many parts of Uganda besides the aboriginal Ganda tribe. The Cancer incidence rates for people born in the region and those of immigrants were compared for the incidence rates of selected sites. There were no substantial differences for both groups besides breast cancer and leukemias, which were about doubled in the immigrants, which contrasts surprisingly to the highly uniform incidence rates seen in both groups for the other sites [cxxii] .

The aboriginal Ganda tribe is not used to rearing cattle, as the region aroud Lake Viktoria was spoiled by trypanosoma rhodiense which is passed on by the tsetse fly. In contrast, the immigrant popuation stems from a number of different tribes, among those Nilo-Hamitic pastoralists.

Trypnosoma rhodiense is not found in all Uganda, and in other parts of the country the rearing of cattle occurs and an immigrant in her infancy might have had come into contact with cows milk.

There exists some information on the extent of cattle breeding by Bantus in general, suggesting that the habit was acquiered from Nilo Hamitic tribes not to long ago and that it was not so important for the production of food but for demonstrating wealth and importance of the owner [cxxiii],[cxxiv].

Women of childbearing age were very restricted in their access to milk and cattle and the production of butter as body lotion being commen among Nilo Hamitic tribes was not observed [cxxv].

In Contrast to these four African regions, the Sudan is said to have a high frequency of breast cancer [cxxv], [cxxvi].

The Nilo Hamitic tribes living in this region are known for their intensive contact to cattle, and their animals play a major part in the economic life.

Milk products are used as food, medicine, and body lotion, whilst the cows urin serves to clean dishes. Some tribes drink the fresh blood often mixed with milk. So there may be many chances for a new born infant to get infected by a bovine virus.

No incidence rates have been collected, but ist is intersting that the high incidence of disease is said  to stop in the South [cxxv], were the region of the tsetse fly, which restricts the rearing of cattle, begins.

The age of breast cancer patients in Khartoum is similar to that of patients in developed countries [cxxvii] where older, postmenopausal patients are predominant. In countries where the eidemic rise in breast cancer incidence has not been observed the rate does not increase with age. Instead the incidence curve levels off after menopause 88 , a phenomenon called Clemmensens hook.

In Ethopia nearly half of the population is said to belong to tribes who although not being Nilo Hamites use similar food [cxxviii].

The women use butter as body lotion soon after birth  [cxxviii].

In Addis Abeba the capital of Ethopia among 4640 hospital admission, male and female, there were five breast cancer patients [cxxix]. In the further south lying district Ukambeni in Kenya, a Bantu region, there was no case among 12,475 patients 23% of whom were adult females[cxxx].

5.  THE CHANGE IN RISK FACTORS FOR BREAST CANCER, IF ONE LOOKS ON BREAST CANCER PATIENTS ONLY

Looking for risk factors predisposing women for breast cancer, scientist often compare those  with and to others without breast cancer. But if a researcher would for example look in a mouse to find out what would promote breast cancer development, he would do that with a mouse which by infection and genetics has at least the possibility to develop the disease.

That means he uses infected mice and than test influence of diet, parity or homonal influences.

In watching a group of breast cancer patients only [cxxxi],[cxxxii] a collective similar to those used in animal experiments was built. Being affected with breast cancer, they shurely had the possibility of developing the disease. In this groups parity showed to have promoting effect on age of diagnosis with breast cancer. This resembles the induction of  tumors in the mouse infected with the Mouse Mammary Tumor Virus MMTV where parity promotes tumor development[cxxxiii],[cxxxiv],[cxxxv].

If risk factors are studied by comparing affected and never affected women one possibly compares infected and not infected populations. That may be the reason that risk factors in man and mouse look so different at the first glance.

6. BREAST CANCER IN ANIMALS

Breast Cancer is very frequent in laboratory rats and mice which are often bred especially to study the disease. So this is a special situation and I will not include it in the discussion on the epidemiology of breast cancer.

Rabbits are used as lab animals too, but until now I was not able to find anything about breast cancer in the rabbit. In books on rabbit disease mammary neoplams were not mentioned.

Like in the rabbit there is nothing about breast cancer in the cow. But there is one difference: That cows do not have breast cancer is well known.

If one looks in books on buatric (cow’s) disease, one is surprised about the similarity of the content to books on women’s disease. So the lack of mammary neoplasms in cows was always found to be surprising.

It is not so surprising if one speculates that the human breast cancer may be a disease which is transmitted by a cow’milk born virus.

As mentioned before, viruses often do not cause dangerous disease in  their long term hosts. If they did, this would be deleterious to their host and deprive the virus of its home and place to multiply.

But if by chance the virus finds entrance to a new species or race to which it is not yet adalpted, the before benigne agent may cause dangerous disease. That’s what we see now occurring after the infection of humans by the Human Immundefiency Viruses HIV.

In their original simian host the virus cannot become connected with any harm. But in humans, which they infected only recently, they cause deadly disease in nearly every infected individual.

Cats and dogs very often develop breast cancer [cxxxvi],[cxxxvii]. If it is a cow’s milk born disease this is not surprising as pet animals often serve a an infant substitut and get milk especially if they are young. If one talks with people breeding this animals they always give the advice that one should not do it, because the animals get diarrhoe and other side effects problems. Obviously they are well known because feeding pets especially young ones with milk products is not uncommen. More on animal breast cancer

An animal, to my knowlegde new to the human household, is the hedgehog. In Germany people take little hedgehogs out of the garden because they want to help it to survive the winter. The think some infant hedgehogs are to small to manage the situation themselves. There are also clubs for this hedgehog helpers which warn on their homepage to give milk to the animals. Probably because it is done so often. Actually on the first homepage I saw, besides the warning against using milk as food, I found a picture with a ust rescued baby hedgehog clinging to a typical baby bottle filled with white stuff looking like milk. Probably because this animal was not perceived as a hedgehog but as a baby hedgehog.

In the light of this new habit I was not surprised to find two papers of mammary carcinoms in hedgehogs[cxxxviii],[cxxxix].

7. BREAST CANCER BEFORE THE INTRODUCTION OF COW’S MILK BASED FORMULAS AS INFANT FOOD

The use of cow’s and other animal’s milk to feed or console human infants is known since ancient times [cxl]. But it was seldom succesfull. In some regions the habit exist to put something like butter in the mouth of the newborn. Often a piece of cloth was soaked with some fluid like water, beer, wine or milk and honey to give the child something to put in its mouth as we today use a comforter (pacifier, soother, dummy). In rich families milk and honey were used.

That cow’s milk was an expensive nutrient in many societies may have contributed to the peculiar distribution of breast cancer noted by Ramazzini around 1700[cxli]. He had observed it’s increased occurrence in nuns.

More than a century later this obsevation became confirmed. In the first epidemiologic study of cancer, published 1844[cxlii], Rigoni-Stern analysed deaths in Verona between 1760 and 1839. He showed that nuns were five times more likely to develop breast cancer than other women.

Of cause it was thought that their special life style was causative for their disease. But in that time, becoming a nun was a possibility only for a very select group of the society and had rarely to do with religious feelings. Instead parents tried to put those daughters in a convent who could otherwise have claimed their part of the families inheritance.

It was necessary to to pay a sometimes very high dowry for the entrance to the convent. So this life was only possible for daughters of rich families. Girls without dowry could only get a domestic job in a convent. But they could not become a nun.

Although the familiy of the nun had to pay the dowry, the later inheritance could not become claimed. So many rich families chose and could choose this life for their daughters, when they did not want to divide their fortune. That were possibly the families whoose daughters as infants had more contact to expensive food like cow’s milk.

So the nuns did not only have a rare life style, but probably a very select parentage and infant nutrition, different from those of most other female inhabitants of Verona.

8. RISK FACTORS MAY CHANGE

The research on breast cancer produced a vast amount of knowledge on risk factors for the development of disease.

I have tried to read this knowledge to trace the origins of the risks to source of it’s may be infectious origin, as it has been done in aids, where the peculiar epidemology led the way to the virus.

Although the epidemiology changed as the virus penetrated different populations with their different habits, the concept of virus transmission could explain the changing affection of populations wether they were promiscous people transmitteing the virus by personal contacts or orphans like in Romania where the disease long time was confined to children in state own facilities, in which the helpless inhabitants had been vacinated with unchanged needles.

In this way risk factors for breast cancer will change, too. While for example bottle feeding in the beginning was a habit of wealthy parents, today many educated mothers fear the risks of early bottle feeding and are no more influenced by the ideal of a big fat baby. They prefer a slim child and even if they use bottles, fearing later obesity they often don’t use it for overfeeding.

So today the early bottle-fed and quicker weight-gaining infants are more often found in the lower socioeconomic groups [cxliii],[cxliv].

AETIOLOGICAL MECHANISMS WHICH MAY BE IN ACCORDANCE WITH THE ABOVE DESCRIBED ASSOCIATIONS

A possible way of carcinogenesis by early contact with bovine milk could be induction of obesity as outlined in chapter 3.

Other mechanisms of oncogenesis compatible with the outlined hypothesis could involve the induction of tolerance to milk born agents by early oral contact. Feeding is known to produce tolerance to the given antigen, especillay if the first contact takes place in the neonatal period and it might render the organism defenceless to a later occuring infectious agents with similar surfaces.

A latent infection by a bovine milk born at the time of birth might be another likely mechanism. This is an interesting possibility as there is a bovine immundeficiency virus BIV and an oncogenic bovine leukemia virus BLV contained in cow’s milk.

And, of course, there might be other infectous agents in bovine milk, which doing no harm to the cow, are unknown until now.

From the epidemiology one cannot favor one of the possiblities. But knowlegde about BLV,  its relative BIV and about the molecular biology of human breast cancer warrants a close look on this viruses.

Overview on Epidemiology

THE SEARCH FOR THE HUMAN MAMMARY TUMOR VIRUS

back

[ii] Bjarnason D, Day N, Snaedal G, Tulinius H. The effect of year of birth on the breast cancer age-incidence curve in Iceland. Int J Cancer 13: 689-696,1974.

[iii] Stevens RG, Moolgavkar SH, Lee JAH. Temporal trends in breast cancer. Am J Epidemiol 115: 759-777, 1982.

[iv] Armstrong B, Recent trends in Breast cancer incidence and mortality in relation to changes in possible risk factors. Int J Cancer 17:204-211,  1976.

[v] Devesa SA, Silverman DT. Cancer incidence and mortality trends in the United States 1935-74. J Natl Cancer Inst 60:545-571.

[vi] Apple RD, To be used only under the direction of a physician. Commercial infant feeding and medical practice 1870-1940. Bull Hist Med 54 :402-417, 1980.

[vii] Anderson SA, Chinn HI, Fisher KD, History and current Status of infant fornulas. Am j Clin Nutr 35: 381-397, 1982

[viii] Cone TE Jr., 200 years of feeding infants in America. Columbus Ohio; Ross Laboratories. 1976

[ix] Forsyth D, The history of infant feeding from Elizabethan times. Proc R  Soc Med 4:110-141, 1911.

[x] Wainright JM.A comparison of conditions associated with breast cancer in Great Britain and America. Am J Cancer 15: 2610-2645, 1931.

[xi] MacMahon B, Lin TM, Low CR. Lactation and Cancer of the brast. Asummary of an international Study. Bull WHO 42: 185-194, 1970.

[xii] Kalache A, Vessez MP, McPherson K. Lactation and breast cancer. Br Med J: 224-225, 1980.

[xiii] Bittner JJ. Some possible effects of nursing on the mammary gland tumor incidence in mice. Science 84: 162, 1936.

[xiv] Morgan RW, Vakil DV, Chipman ML. Breast feeding, familiy history and  breast disease. Am J Epidemiol 99: 117-122, 1974.

[xv] Tokuhata GK. Morbidity and mortality among offspring of breast cancer mothers. Am J Epidemiol 89: 139-153, 1969.

[xvi] Gross L. „Spontaous“ leukemia developomg in C3H mice following inoculation, in infancy with AK-leukemia extracts, or AK- embryos. Proc Soc Esp Biol Med 76:27-32, 1951.

[xvii] Rubin H, Tolerance and immunity in chicken after congenital and contact infection with an avian leukosis virus. Virology  17:143-156,1962.

[xviii] Eddy BE, Borman GS, Kischstein RL, Touchette RH. Neoplasms in guinea pigs infected with SE polyoma virus . J Infect Diseases 107: 361-368, 1960.

[xix] Eddy BE, Borman #GS, Berkeley WH, Young RD. Tumors induced in hamsters by injection of Rhesus monkey Kidney cell extracts. Proc Soc Exp Bio Med 107: 191-197, 1961.

[xx] Trentin JJ, Yabe Y, Taylor G, the quest for a human cancer virus. Science 137: 835-841, 1962.

[xxi] Tooze J. the molecular biology of tumor viruses. Publisher : Cold Spring Harbour Laboratory, 1973..

[xxii] Segi M, Kurihara M, Matsujama T. Cancer Mortality in Japan, 1899-1962. Dep pof Public Health, Tokuho Univers School of Med, Sendai, Japan.

[xxiii] Smith RL. Recorded and expected Martality among the Japanese of the United States and Hawaii, with special reference ot cancer. J Nat Cancer Inst 17: 459-473, 1956.

[xxiv] Buell P, Dunn JE Jr. Cancer mortality among Japanese Issei and Nissei of California. Cancer (Philad) 18:656-664, 1965.

[xxv] Buell P, Changing incidence of breast cancer in Japanese American Women. J Natl Cancer Inst 51: 147-1483, 1973.

[xxvi] Dunn JE. Cancer epidemiology in populations of the United States – with emphasisis on on Hawaii and California – and  Japan. Cancer Res 35: 3240-3245, 1975.

[xxvii] Hahn E. Die Haustiere und ihre Beziehungen zur Wirtschaft des Menschen. Leipzig ,1896.

[xxviii] Sauer CO.Agricultural Origins and Dispersals. Am Geograph Soc, 1952.

[xxix] Haenszel W, Cancer mortality among the foreign-born in the United States. J Nat Cancer Inst 26: 37132, 1961.

[xxx] Owen A.Childhood overnutrition prediposes to the Later Development of Breast Cancer: An Hypothesis. Med Hypotheses 17: 249-250, 1985.

[xxxi] Gholamiasllari GH. Zur Geschichte der Entwicklung der künstlichen Säuglingsernährung in Mitteleuropa dargestellt am Werdegang verschiedener Milch – und Nährmittelfirmen. Erlangen –Nürnburg 1975.

[xxxii] Kelsey JL. A rewiev of the epidemiology of human breast cancer. Epideimol Rev 1:74-109, 1979.

[xxxiii] Petrakis NL, Ernster VL, King MC. Breast . In Cancer epidemiolgy and prevention. Editors Schottenfeld D, Fraumeni JF: 855-870, 1982.

[xxxiv] Kalache A. Risk factors for brest cancer. Clinics in Oncology Vol 1 No 3: 661-678, 1982.

[xxxv] De Waar F, Baandersvan-Halewijn EA, Huizinga J. The bimodal age distribution of patients with mammary carcinoma. Evidence for the existence of two types of human breast cancer. Cancer 17: 141-151, 1964.

[xxxvi] De Waard F, Halewijn EAB. A prospective study in general practise on breast cancer risk in postmenopausal women. Int J Cancer 14:153-160, 1974.

[xxxvii] De Waard F, Breast cancer incideence and nutritional status with particular reference to body weight and height. Cancer res 35: 3351-56, 1975.

[xxxviii] MacMAhon B, Formal discussion of  “Brest Cancer incidence and nutritional status with particular reference to body weight and height. “ Cncer Res 35: 3357-58. 1975

[xxxix] Wynder EL, MacCornak F, Hill P. Nutritionand the etiology and prevention of breast cancer. Cancer Det Prev 1: 293-310, 1976.

[xl] Valaaoras VG, MacMahon B, Trichopoulos D,et la. Lactation and reproductive histories of breast cancer patients in greater Athens, 1965-67. Int J Cancer 4: 350-363, 1969.

[xli] Fasal E, Paffenberger RS. Oral contraceptives as related to cancer and benigne lesions of the breast. J Natl Cancer Inst 55: 767-773, 1975.

[xlii] Lin TM, Chen KP, MacMahon B. Epidemiologic Characteristics of cancer Of the Breast in Taiwan. Cancer 27: 1497-1504, 1971.

[xliii] Mirra AP, Cole P, MacMahon B. Breast cancer in an area of high parity. Sao Paulo Brazil. Cancer Res 31: 77-83, 1971..

[xliv] Ravnihar B, MacMahon B, Lindtner J, Epidemiologic features of breast Cancer in Slovenia,  1965-67. Eur J Cancer 7: 295-221, 1971.

[xlv] Phillips RL.Role of Life-style and dietary habits in risk of cancer among Seventh- Day Adventists. Cancer Res 35: 3515-3522, 1975

[xlvi] de Waard F,  Cornelis HP, Aoki K, Yoshida M. Breast Cancer incidence according to weight ans Height in two citiies of the Netherlands and in Aichi Prefecture. Japan Cancer 40: 1269-1275, 1977.

[xlvii] Miller A, Kelly A, Choi N. A Study of Diet and breast cancer. Am J Epidemiol 107: 499-509, 1978.

[xlviii] Brinton LA Williams RR, Hoover RN, Stegens NL, Feinleib M , Fraumeni JF Jr. Breast cancer risk factors among screening program participants. J Natl Cancer Inst 62: 37-44. .

[xlix] Gray GE, Pike MC, Henderson BE. Breast Cancer incidence and mortality rates in  different countries in relation to known risk fctors and dietary practices. Br J Cancer 39: 1-7, 1979.

[l] Lubin J, Burns P, Blot W, Ziegler R, Lees A, Fraumeni J. Dietary factors and breast cancer risk. Int J Cancer 28: 685-689,1981.

[li] Hiatt RA, Fireman BH. Smoking, Menopause, and Breast Cancer. JNCI 76: 833-838, 1986.

[lii] Jellifee DB, Jellifee EFP. Fat babies: Perils, Prevalence, and prevention. J Trop Peddiat Env Child Helth 21: 123-159, 1975.

[liii] Taitz LS. Infantile overnutrition among artificially fed infants inthe Sheffield Region. Br. Med J 1: 315-316, 1971.

[liv] Kramer MS. Do breast feeding and the delayed introduction of solid foods protect against subsequent obesity. J pediatr.98: 883-887, 1981.

[lv] Hitchcock NE, Gracey M, Owles EN. Growth of healthy breast fed infants in the first six month.  Lancet 2: 64-65, 1981

[lvi] Chandra RK. Breast feeding, grwoth and morbidity. Nutr Res1: 25-31, 1981.

[lvii] Rowland MGM, Paul AA, Whithead RG. Lactation and infant nutrition. Br. Med Bull 37: 77-82, 1981

[lviii] Whitehead RG,  Paul AA. Infant growth and human milk requirements: A fresh approach. Lancet 2: 161-163, 1981.

[lix] Waterlow JC, Ashworth A, Griffith M Faltering in infant growth in less-developed countries Lancet 2: 1176-1177, 1980.

[lx] Duncan B, Schaefer C, sibley B, Fonseca NM. Reduced growth velocity in exclusively breast- fed infants. Am J Dis Child 138: 309-317, 1984.

[lxi] Tönz O, Schwaninger U, Holzherr E, Schafroth M. Die Säuglingsernährung in der Schweiz, 1978. Schweiz Med WSCHR 100: 937-947, 1980

[lxii] Hitchcock NE, Gracey M, Gilmour AI. The growth of Breast Fed and Artificially Fed Infants from Birth to Twelve Months. Acta Padiatr Scand 74: 240-245, 1985.

[lxiii] Tanner JM. Physical growth. In P.M. Mussen (Ed.), Carmichaels Manual of Child Psychology (Vol. 1). New York: Wiley, 1970

[lxiv] Stini WA. Early nutrition, growth, disease, and human longevity. Nutr. Cancer 1:31-39,1979.

[lxv] Forbes GB. Nutrition and growth. J Pediatr 91: 40-42, 1977.

[lxvi] Salber EJ, Trichopoulos D, MacMahon B,. Lactation and reproductive histories of breast cancer patients in Boston 1965-1966. J Natl Cancer Inst, 43: 1013-1024, 1969.

[lxvii] Shapiro S, Strax P, Venet L, Fink R. The search for  Risk factors in breast cancer. Am J Public Health Nations Health 58: 820-835, 1970.

[lxviii] Henderson BE, Powell D, Rosario I, Keys C, Hanisch R, Young M, Casagrande J, Gerkins V, Pike MC.    An epidemioogic study of breast cancer. J Natl Cancer Inst 53: 609-614, 1974

[lxix] Tulinius H, Day NE, Johannesson G, Bjarnason O, Gonzales M. Reproductive factors and risk for breast cancer in Iceland. Int J Cancer 21: 724-730, 1978.

[lxx] Thein-Hlang, Thein-Maung-Mint. Risk factors of breast cancer in Burma. Int J Cancer 21: 432-437, 1978.

[lxxi] Talamini R, La Vecchia O, Franceschi S, Colombo F, Decarli A, Granttoni E, Grigoletto E, Tognoni G, Reproductive and hormonal factors and breast cancer in a northern Italian population. Int J Epidemio 14: 70-74, 1985.

[lxxii] Yuasa S, MacMahon B. Lactation and reproductive histories of breast  cancer patients in Tokyo, Japan. Bull WHO 42: 195-204, 1970.

[lxxiii] Stavracky K, Emmons S. Breast cancer in premenopausal and postmenopausal women. J Natl Cancer Inst 53: 647-654, 1974.

[lxxiv] Staszewski J. Age at Menarche and breast cancer. J Natl Cancer Inst 47: 935-940, 1971.

[lxxv] Lubin Jh, Burns PE, Blot WJ, Lees AW, May C, Morris LE, Fraumeni JF. Risk Factors for Breast Cancer in Women in Northern Alberta, Canada, as Related to Age at Diagnosis. JNCI GB: 211-217, 1982.

[lxxvi] Byers T, Graham S, Rzepka T, Marshall J. Lactation and Breast Cancer. Am J Epidemiol 124: 353-358, 1986.

[lxxvii] McTiernan A, Thomas DB. Evidence for a protective effect of lactation on risk of breast cancer in young women. Am J Epidemoil 124: 353-358, 1986.

[lxxviii] Frisch RE, Revelle R. The height and weight of girls and boys at the time of initiation of the adolescent growth spurt in height and weight and the relationship to menarche. Hum Biol 43: 140-159, 1971.

[lxxix] Acheson RM. Marturition of the skeleton. In Human Development. Ed. Faulkner F. Philadelphia, PA, WB Saunders: 465-502, 1966

[lxxx] Frisch RE. Criticak weight at Menarche, initiation of the adolescent growth spurt, and control of puberty ln: Control of the Onset of Puberty. Ed Grumbach MM Grave GD, Mayer FE. New York, Wiley  403-423, 1974

[lxxxi] Bruch H. Obesity in childhood. I. Physical growth and development of obese children. Am J Dis Child 58: 457-484, 1939.

[lxxxii] Forbes GB. Lean body Mass and fat in obese children. Pediatrics 34: 308-314, 1964.

[lxxxiii] Nobecutz P. Obesete et puberte. Presse Med 46: 449-452, 1938.

[lxxxiv] Quade F, Obese children – Anthropology  and Environment. Copenhagen, Danish Science Presse, Ltd, 1955.

[lxxxv] Wolff OH. Obesity in childhood. Q J Med  24: 109-123, 1955.

[lxxxvi] Dom HF, Cutler SJ. Morbidity from Cancer in the United States. Public Health Monograph No. 56. Washington, D.C., U.S: Government Printing Office, 1959.

[lxxxvii] Graham S, Levin M, Lilienfeld AM. The economic distribution of cancer of various sites in Buffalo. N.Y., 1948-1952. Cancer 13: 180-191, 1960.

[lxxxviii] Clemmensen j. Statistical Studies in the aetiology of malignent neoplasms. In : The Breast, Acta Pathol Microbiol Scand Suppl 174: 1-543, 1965.

[lxxxix] Cutler SJ, Young JL (editors). Third National Cancer Survea: Incidence Data. Natl Cancer Inst Monograph No.41. Washington, D.D. , U.S. Government Printing Office.

[xc] Hiraama T. epideiology of breast cancer with spezial reference to the role of diet. Prev Med /: 173-195, 1978.

[xci] Lowe CR, MacMahon B. Breast Cancer an d reproductive history of woen in South Wales. Lancet 1: 153-157, 1970.

[xcii] Soini I Hakama M Inverse Association Between Risk Factors for Benign and Malignent Breast Lesions. Scand J Soc Med /: 79-85, 1979.

[xciii] Arbeitsgruppe Dritte Welt Bern. Exportinteressen gegen Muttermilch. Freimut Duve ed.. Rowohlt Verlag, Reinbeck bei Hamburg, 1976.

[xciv] MacMAhon B, Cole P, Lin TM, Lowe CR, Mirra AP, Ravnihar B, Salber EJ, Valaoras VG, Yuasa S.  Age at first birth and breast cancer risk. Bull WHO 43: 209-221, 1970.

[xcv] Sartwell PE, Arthes FG, Tonascia JA. Exogenous hormones, Reproductive History, and Breast Cancer . J Natl Cancer Inst 59: 1589-1592, 1977.

[xcvi] Craig TJ, Comstock GW, GeiserPB, Epidemiologic comparison of breast cancer patients with early and late onset of malignancy and general population controls. J.Ntl Cancer Inst 41: 315-329, 1968.

[xcvii] Feinleib M. Breast cancer and artificial menopause: A cohort study. J Natl Cancer Inst 41: 315-329, 1968.

[xcviii]Paffenbarger RS Jr, Fasal E, Simmons ME, Kampert JB. Cancer risk as related to use of oral contraceptives during fertile years. Cancer 39 (Suppl): 1887-1891, 1977.

[xcix] Pike MC, Hendersond BE, Casagrande JT, Rosario I, Gray GE. Oral contraceptives use and early abortion as risk factors for breast cancer in young women. Br J Cancer 43: 72-78, 1981

[c] Hoover R, Gray LA Sr, Cole P, MacMahon B. Menopause estogens and brest cancer.  New England J Med 295: 401-405, 1976.

[ci] Bolt WJ, Fraumeni JF Jr, Stone BJ. Geographic patterns of breast cancer in the United States. J. Natl Cancer Inst 59: 1407-1411, 1977.

[cii] De Waard F. Recent time trends in breast cancer incidence. Prev Med /; 167-169, 1978.

[ciii] MacMahon B, Purde M, Cramer D, Hint E. Association of Breast Cancer Risk with Age at First Birth and Subsequent Births: A Study in the population of the Estonian Republic. JNCI 69: 1035-1038, 1982.

[civ] Wysowki DK, Goldberg EL, Comstock GW, Diamond EL. A study of a possible association betweeen breast cancer and glallbladder disease. Am J Epidemiol 123: 532-543, 1986.

[cv] Bloom DE, Trussel J. What are the determinants of delayed childbearing and permanent childlessness in the Unites States. Demography 21: 591-611, 1984.

[cvi] Herity BA, O’Halloran MJ, Bourke GJ, Wilson-Davis K. A study of breast  cancer in Irish women. Br J Prev Soc Med 29: 178-181, 1975

[cvii] Gjorgov AN. Barrier Contraception and Breast Cancer. In : Contributions to Gynecology and Obstetrics. Ed.. Keller PV. Karger Basel 8: 80-84, 1980.

[cviii] Choi NW, Howe GR, Miller AB, Matthews V, Morgan RW, Munan L, Burch JD, Feather J, Jain M, Kelly A. An epidemiologic study of breast cancer . Am J Epidemiol 107: 510-521, 1978.

[cix] Bain C, Willett W, Rosner B, Speizer FE, Belanger C, Hennekens CH. Early age at first birth and decreased risk of breast cancer. Am J Epidemiol 114: 705-709, 1981.

[cx] Frisch RE, Wyshak G, Albright NL, Albright TE, Schiff I, Jones KP, Witschi J, Shiang E, Koff E, Marguglio M. Lower prevalence of breast cancer and cancers of the reproductive system among former college athletes compared to non-athletes. Br J Cancer 52: 885-891, 1985.

[cxi] McPherson K, Neil A, Vessey MP, Doll R. Oral contraceptives and breast cancer. Lancet 2: 1414, 1983.

[cxii] Paffenberger RS, Kampert JB, Chang HG. Characteristics that predict risk of breast cancer before and after the menopause. Am J Epidemiol 112: 258-268.

[cxiii] Lilienfeld AM, Coombs J, Bross ID, Chamberlain A.Marital and Reproductive Experience in a Community-Wide Epidemiological Study of Breast Cancer. The john Hopkins Medical Journal 136: 157-162, 1975.

[cxiv] Vessey MP, McPherson K, Roberts MM, Neil A, Jones L. Fertility in relation to the risk of breast cancer. Br J Cancer 52: 625-628, 1985.

[cxv]Burkitt G. Geographical Distribution of Cancer in East Africa. In: Racial and geographical factors in tumor incidence. Ed.: Shivas AA, Edinburgh, University press: 147-151, 1967.

[cxvi] Hickey BB. Malignant Epithelial Tumours in the Sudanese. Ann R Coll 24: 303-322, 1959.

[cxvii] Schaefer O. Cancer of the Breast and Lactaton. Canad Med Ass J 100: 625-626, 1969.

[cxviii] Schaefer O, Hildes JA, Medd LM, cameron DG. The changing pattern  of neoplastic disease in Canadian Eskimos. Canad Med Ass J 112: 1399-1404, 1975.

[cxix] Doll R, Payne P, Waterhouse J. Cancer Incidence in five Continents. Springer  Verlag, Berlin Heidelberg New York, 1966.

[cxx] Oiso T. Incidence of stmac cancer and ist ralation to dietary habits and nutrition in Japan between 1900 and 1975. Cancer Res 35: 3254-3258, 1975.

[cxxi] Shanmugaratnam K. Cancer in singapore-Ethnic and dialect group variations in cancer incidence. Singapore Med J 14: 69-81, 1973.

[cxxii] Davies JNP, Knowelden J, Wlson BA. Incidence rates of cancer in Kyadondo county, Uganda, 1954-1960. J Nat Cancer Inst 35: 798-821, 1965.

[cxxiii] Baumann H, Thurnwald R, Westermann D, Völkerkunde von Afrika. Essen 1940.

[cxxiv] Simoons F, The non-milking area of Africa. Anthropos 49: 58-66, 1954.

[cxxv] Kroll H. die Haustiere der Bantu. Zeitschrift für Ethnologie 60: 170-290, 1928.

[cxxvi] Daoud EH, El hassan AM, Zak F, Zakova N. Aspects of Malignant Disease in the Sudan. In Cancer in Africa. Ed.: Clifford P, Lindell  CA, Timm GL, Nairobi, East African Publishing House, 43-50, 1968.

[cxxvii] Hamad HMA. A preliminary Report on the Role of Tamoxifen in Advanced Breast Cancer in the Sudan. Arab Med J: 1-3, 1986.

[cxxviii] Haberland E. Galla Süd-Äthiopiens. Stuttgart, W.Kohlhammer Verlag, 1963

[cxxix] Lester FT, Tsega E. The Pattern of Adult Medical Admissoins in Addis Abeba, Ethiopia. Aest African Med J 53: 620-634, 1976.

[cxxx] Oomen L. Disease Pattern in Ukambani, Kenya. East African Med J 53341-349, 1976.

[cxxxi] Woods KL, Smith SR, Morrison JM: Parity and breast cancer: Evidence of a dual effect Brit Med J 281(6237): 419-421, 1980.

[cxxxii] Wang DY, Rubens RD, Allen DS, Milllis RR, Bullbrook RD, Chaudary MA, Hayward JL. Influence of reproductive history on age at diagnosis of breast cancer and prognosis. Int J Cancer 36: 427-432, 1985.

[cxxxiii] Nie R van. In: Mammary  Tumors in the Mouse. Ed.: Hilgers J, Sluyser M,  202-266, 1981.

[cxxxiv] Dao TL, Sunderland H, Mammary carcinogenesis by 2-methylcholanthrene. I. Hormonal aspects in tumor induction and growth. J Natl Cancer Inst 23: 567-585, 1959.

[cxxxv] McCormick GM, Moon RC. Effect of pregnancy and lactation on growth of mammary tumours induced by 7,12 DMBA. Br J Cancer 19:160-166, 1965.

[cxxxvi] Casey HW, Giles RC, Kwapien RP. Mammary neoplasia in animals: pathologic aspects and the effects of contraceptive steroids. Recent Results Cancer Res 66: 129-60.

[cxxxvii] Novasad CA Principles of treatment for mammary gland tumors. Clin Tech Small Anim Pract 18 : 107-9, 2003

[cxxxviii] Raymond JT, GernerM. Mammary gland tumors in captive African hedgehogs. J Wildl Dis 36: 405-8.

[cxxxix] Wellehan JF, Southhorn E, Smith DA, Taylor WM. Surgical removal of a mammary adenocarcinoma and a granulos cell tumor in an African pygmy hedgehog.

[cxl] Brüning H. Künstliche Säuglingsernährung. Enke Verlag, Stuttgart 1908

[cxli]Mustacchi P Ramazzini and Rigoi Stern on Parity and Breast Cancer. Clinical impressinons and statistical corroboration. Arch Intern Med 1961 108: 639-642

[cxlii] Rigoni-Stern DA: Fatti staistici relativi alli malatie cancerose. Gior Servire Prop Path Terap 2: 507-517, 1842 cited after Shimkin MB. Some historical Landmarks in Cancer Epidemioogy. In: Cancer Epidemiology and Prevention  ed. Schottenfeld D, Elsevier, 1982.

Also in: Mustacchi P Ramazzini and Rigoi Stern on Parity and Breast Cancer. Clinical impressinons and statistical corroboration. Ach Intern Med 1961 108: 639-642

and in

Scott J, Bailar JC 3^rd. Rigoni-Stern and medical statistics. A nineteenth century approach to cancer research. J Hist Med Allied Sci 24: 65-75,1969.

[cxliii] Hitchcock NE, Coy JF.Infant-feeding practices in Western Australia and Tasmania: a joint survey, 1984-1985. Med J Aust.148:114-7, 1988.

[cxliv]Hitchcock NE, Coy JF. The growth of healthy Australian infants in relation to infant feeding and social group. Med J Aust   1989 : 306-308, 310-311.

back

Text im Archiv der Library of Congress

Although mammary cancer has been known for centuries and was described even in times of old Greek medicine[i], its incidence has increased greately during the last hundred years [ii],[iii],[iv],[v].

Considering the major changes which have taken place during this time, one concerning the disease could be the rise in artificial feeding of infants [vi],[vii],[viii],[ix], and it was thought that women who did not breast-feed their children might be susceptible[x].

However, since the analyses of MacMahon in 1970[xi], which were confirmed later many times[xii](review), it is obvious that breast feeding does not protect women from catching the disease.

In the first animal model, the breast cancer virus was passed on by the milk of the mother to the suckling mouse[xiii]. This example influenced studies on the dangers of breast feeding for daughters of mothers with breast cancer, which failed to show any dangers [xiv],[xv] [xvi].

One important thing, the mouse mammary tumor system shows, is that the peroid of susceptibility clings to the time of birth. A time during which the immune system of the infant is not mature and foreign agents can gain entrance to the organism unregognized. But this hint  was not taken up by breast cancer epidemiology.

In the beginning of tumor virology it was an important finding that it was easy to induce a tumor in a newborn animal [xvii],[xviii], especially if one used the virus of another species [xix],[xx],[xxi].

Before this was known, the difficulties in building model systems seriously hampered science[xxii]. In the human being, cow’s milk may be an easy vehicle for a milk born virus to enter a newborn infant, especially as viral DNA, being sufficient for tumor induction, is not destroyed by cooking or pasteurization (more).

In the following analysis I show that immigration data and cohort analyses hint at the time of birth as a period for catching the disease and that the epidemiology of breast cancer is explainable by early contact to bovine milk, which was boosted by a change to bottle feeding after the successful introduction of milk – based formulas for infant feeding.

Subsequently I outline the connection of milk production and the diary industry to the geographic distribution of breast cancer. This reaches from Eskimos with neither cattle nor mammary neoplasms, over East Asians having cattle but not using milk products,  to countries with easy access to bovine milk and a high frequency of breast cancer. A connection found in the Western industrial countries and, less well documented, among East African Nilo Hamitic tribes.

back

[ii] Bjarnason D, Day N, Snaedal G, Tulinius H. The effect of year of birth on the breast cancer age-incidence curve in Iceland. Int J Cancer 13: 689-696,1974.

[iii] Stevens RG, Moolgavkar SH, Lee JAH. Temporal trends in breast cancer. Am J Epidemiol 115: 759-777, 1982.

[iv] Armstrong B, Recent trends in Breast cancer incidence and mortality in relation to changes in possible risk factors. Int J Cancer 17:204-211,  1976.

[v] Devesa SA, Silverman DT. Cancer incidence and mortality trends in the United States 1935-74. J Natl Cancer Inst 60:545-571.

[vi] Apple RD. To be used only under the direction of a physician commercial infant feeding and medical practice 1870-1940. Bull Hist Med 54 :402-417, 1980.

[vii] Anderson SA, Chinn HI, Fisher KD, History and current Status of infant fornulas. Am j Clin Nutr 35: 381-397, 1982

[viii] Cone TE Jr., 200 years of feeding infants in America. Columbus Ohio; Ross Laboratories. 1976

[ix] Forsyth D, The history of infant feeding from Elizabethan times. Proc R  Soc Med 4:110-141, 1911.

[x] Wainright JM.A comparison of conditions associated with breast cancer in Great Britain and America. Am J Cancer 15: 2610-2645, 1931.

[xi] MacMahon B, Lin TM, Low CR. Lactation and Cancer of the brast. Asummary of an international Study. Bull WHO 42: 185-194, 1970.

[xii] Kalache A, Vessez MP, McPherson K. Lactation and breast cancer. Br Med J: 224-225, 1980.

[xiii] Bittner JJ. Some possible effects of nursing on the mammarz gland tumor incidence in mice. Science 84: 162, 1936.

[xiv] Morgan RW, Vakil DV, Chipman ML. Breast feeding, familiy history and  breast disease. Am J Epidemiol 99: 117-122, 1974.

[xv] Tokuhata GK. Morbidity and mortality among offspring of breast cancer mothers. Am J Epidemiol 89: 139-153, 1969.

[xvi] Titus-Ernstoff L, Egan KM, Newcomb PA, Baron JA, Stampfer M, Greenberg ER, Cole BF, Ding J, Willett W, Trichopoulos D. Exposure to breast milk in infancy and adult breast cancer risk. J Natl Cancer Inst. 1998 Jun 17;90(12):921-4.

[xvii] Gross L. „Spontaous“ leukemia developomg in C3H mice following inoculation, in infancy with AK-leukemia extracts, or AK- embryos. Proc Soc Esp Biol Med 76:27-32, 1951.

[xviii] Rubin H, Tolerance and immunity in chicken after congenital and contact infection with an avian leukosis virus. Virology  17:143-156,1962.

[xix] Eddy BE, Borman GS, Kischstein RL, Touchette RH. Neoplasms in guinea pigs infected with SE polyoma virus . J Infect Diseases 107: 361-368, 1960.

[xx] Eddy BE, Borman #GS, Berkeley WH, Young RD. Tumors induced in hamsters by injection of Rhesus monkey Kidney cell extracts. Proc Soc Exp Bio Med 107: 191-197, 1961.

[xxi] Trentin JJ, Yabe Y, Taylor G, the quest for a human cancer virus. Science 137: 835-841, 1962.

[xxii] Tooze J. the molecular biology of tumor viruses. Publisher : Cold Spring Harbour Laboratory, 1973.

URL: http://www.erieping.de/bceaIn.htm

This site is heavily under construction. Please excuse all errors!

back

Resume:

MMTV might be a good model for the transmittance and early steps in infection and disease induction of BLV/HTLV. This steps are very well examined for MMTV. They might include for all viruses

polyclonal stimulation of B-cells by a superantigen,

connection of infectivity progression to histocompatibility AG of MHC-II, infection of mammary cells and other exocrine glands for transmittance of infection.

All viruses carry a promotor activating it during times of activity of breast tissue.

Oncogenesis is very different between MMTV and BLV/HTLV. Human breast cancer resembles malignancies caused by BLV/HTLV-1 in following features:

Inactivation of p53,

induction of  gross chromosomal aberrations,

affection of the mitotic spindle.

Selection for cells with telomerase activity[xxxvii],(review[xxxviii]).

loss of MHC class I molecules late in disease,

induction of bone lesions and hypercalcaemia during late disease.

Looking at the early steps of infection one has to consider that is possible that they may be influenced

a)    by wether the mode of infection: via milk to the infant or late mainly by blood contact.

b)    wether the virus host contact is long established or new.

In long term relationships there might be a drift to histocompatibility antigens   which do not cooperate with a putative superantigen to estabilish a B-cell lymphocytosis. There might also be a pressure on T-cell receptor allels, which too have to cooperate.

Concerning BLV signes for this difference might be seen in the difference of the action bovine and ovine species against BLV. In human breast cancer a hint to an early acting superantigen can be seen in the different affection of women with different MHC-II groups, a feature that is not well  investigated.

Because MMTV is not a good model for human breast cancer as it does not typically traget the cellular oncogenes needed for invasive growth and metastasis to the bones and tumor supressor genes involved in human breast cancer are not typically affected, a new animal for studying breast cancer has become developed:

This animal is a transgenic mouse which contains one or more cellular oncogenes coupled to the LTR of MMTV which puts this genes under the influence of lactogenic hormones. So the oncogenes get active in mammary epithelial cells only.

Transgenic mice with conditional p53-/- mutant which coupled to a MMTV LTR is activated in mammary epithelial cells develop estrogen positive adenocarcinomas, which grow metastatic and kill the animal.

In bitransgenic mice with inactivated p53 supressor genes and activated oncogenes the tumors develop more quickly.

BLV carries a dominant p53 inactivating gene under a promoter activating it during active phases of breast tissue.        back

Quellen:

Pathology of bovine leukosis about neurologic disease:Radostits OM, Gay CC, Blood DC, Hinchcliff KW. Veterinary Medicine, 9th ed. London: WB Saunders, 2000:1046–1058.

[ii] Comment:

For BLV a superantigen is not described. But that it similar to MMTV encodes for an LTR and a polyclonal stimulation of B-cells, which does not need known BLV antigens would be in line with a superantigen structure on infected B-cells.

It would also explain, that not all cattle show a lymphocytosis. Only those will react whoose “BLV-orf” binding sites will bind the homologs of the MHC-II-Molecule on the B-cell and the Vbeta chain of the T-cell receptor and CD4.

In general animals chased by a superantigen producing agent try to escape by mutations in their MHC-II locus. But of cause mutations in other participants of  the complex are thinkable too. That might have happened in cattle as a long time host of BLV but not in sheep so they might be more susceptible.

[iii]

A mouse mammary tumor virus-like long terminal repeat superantigen in human breast cancer.

Wang Y, Jiang JD, Xu D, Li Y, Qu C, Holland JF, Pogo BG.

Department of Medicine, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029, USA.

We previously reported a 660-bp mouse mammary tumor virus (MMTV)-like env gene sequence in approximately 38% of human breast cancer DNA, but not in normal breasts or other tumors. This MMTV-like env gene sequence was expressed in 66% of the env gene-positive human breast cancers. An entire proviral structure was identified in human breast cancer DNA with high homology to MMTV and low homology to known human endogenous retrovirus. MMTV-like long terminal repeat (LTR) sequences were also detected in 41.5% of human breast cancers. They contain hormone-responsive elements, TEF-1 family elements, and the open reading frame for the superantigen (SAg). We have now amplified and sequenced MMTV-like sag sequences from 10 human breast cancers, and we found that they are highly homologous to those of MMTV. However, deletions and insertions at the COOH-terminal of sag were observed. The immune function of the human MMTV-like LTR SAg was also investigated. The sag gene was cloned and expressed in a human B-cell line (Ramos). T-cell proliferation and cytokine releasing assays were performed after cocultivation of T cells with irradiated Ramos SAg-expressing cells. The results indicate that expression of the human SAg stimulates T-cell activation in vitro, as the mouse SAg does. Because the T-cell responses in vitro are considered similar to those in vivo, these results suggest that the human LTR SAg might also play a role in human breast carcinogenesis.

[iv]

HLA-DBR 1 alleles and the susceptibility of Iranian patients with breast cancer.

Ghaderi A, Talei A, Gharesi-Fard B, Farjadian SH, Amirzargar A, Vasei M.

Medical School, Shiraz University of Medical Sciences, Department of Immunology, Shiraz, Iran. immunol@sums.ac.ir

Breast cancer is considered a major malignancy among women worldwide. The contribution of genetic elements to the onset of familial breast cancer has already been established. The current study investigate the alfele frequency of HLA-DRB 1 in 36 primary operable female breast cancer patients from southern Iran by polymerase chain reaction using sequence specific primers (PCR-SSP). Results were compared with those of 36 female control subjects. Statistical analysis was performed and P values were determined for each character. Our results indicated that the frequency of HLA-DRB 1*12 allele is significantly higher in the patient group (p<0.03) compared to the control group. In addition, HLA-DRB1*11 appeared to be as the most frequent allele in the control group (29.2%) and had approximately the same distribution among the patient group (22.5%).

[v]

[The clinical significance of determining the HLA-DR4 antigen in patients with breast cancer]

[Article in Russian]

Iarygin LM, Malyshev VS, Polianskaia IS, Denisov LE, Zimin IuI, Alekseeva PL, Khotchenkova NV.

A study of HLA phenotype in 151 cases of breast cancer showed an increased occurrence of DR4 antigen (46.8%) as compared to general population (16.3%). Some clinical parameters of DR4-positive and DR4-negative patients were compared. Estradiol receptor-negative tumor was observed in 40% of DR4-positive patients and only in 18.5% of estradiol receptor-negative ones. DR4 positivity was associated with poorer prognosis.

[vi]

Serological and molecular study on the HLA phenotype of female breast cancer patients.

Casoli C, Zanelli P, Adorni A, Starcich BR, Neri T.

[vii]

Toll-like receptor 4-dependent activation of dendritic cells by a retrovirus.

Burzyn D, Rassa JC, Kim D, Nepomnaschy I, Ross SR, Piazzon I.

Division Medicina Experimental, Instituto de Investigaciones Hematologicas, Academia Nacional de Medicina, Buenos Aires, Argentina.

Mouse mammary tumor virus (MMTV) is a milk-borne retrovirus that exploits the adaptive immune system. It has recently been shown that MMTV activates B cells via Toll-like receptor 4 (TLR4), a molecule involved in innate immune responses. Here, we show that direct virus binding to TLR4 induced maturation of bone marrow-derived dendritic cells and up-regulated expression of the MMTV entry receptor (CD71) on these cells. In vivo, MMTV increased the number of dendritic cells in neonatal Peyer’s patches and their expression of CD71; both these effects were dependent on TLR4. Thus, retroviral signaling through TLRs plays a critical role in dendritic-cell participation during infection.

[viii]

Production of functionally deficient dendritic cells from HTLV-I-infected monocytes: implications for the dendritic cell defect in adult T cell leukemia.

Makino M, Wakamatsu S, Shimokubo S, Arima N, Baba M.

Division of Human Retroviruses, Center for Chronic Viral Diseases, Kagoshima University, 8-35-1 Sakuragaoka, Kagoshima 890-8520, Japan. makino-m@cb3.so-net.ne.jp

Adult T cell leukemia (ATL) is induced by an infection with human T lymphotropic virus type I (HTLV-I) and is accompanied by immunodeficiency. Monocyte-derived immature dendritic cells (DCs) donated by 11 ATL patients were suppressed in the ability to take up fluorescein isothiocyanate (FITC)-dextran and were down-regulated in the expression of CD1a and CD86 antigens (Ags). Monocytes from the patients showed impaired expression of CD14 and HLA-DR Ags. These results suggest intrinsic abnormalities of monocytes and a defect of DC maturation in ATL patients. Therefore, we examined the influence of HTLV-I infection of monocytes on their differentiation to DCs. Monocytes obtained from healthy donors were susceptible to HTLV-I infection in vitro. HTLV-I-infected monocytes were down-regulated in the expression of CD14 Ags, and immature DCs obtained from them expressed CD1a poorly and were impaired in the ability to take up FITC-dextran. Mature DCs differentiated from these cells could not stimulate autologous CD4(+) T cell or CD8(+) T cell proliferation, even after being secondarily pulsed with HTLV-I at an immature DC stage. These results suggest that HTLV-I-infected monocytes cannot properly differentiate to DCs and that this might be one of the important mechanisms producing dysfunctional DCs in ATL patients. Copyright 2000 Academic Press.

[ix]

Dendritic cells are dysfunctional in patients with operable breast cancer.

Satthaporn S, Robins A, Vassanasiri W, El-Sheemy M, Jibril JA, Clark D, Valerio D, Eremin O.

Section of Surgery, Queen’s Medical Centre, University of Nottingham, Nottingham, NG7 2UH, UK.

BACKGROUND: Dendritic cells (DCs) play a crucial role in presenting antigens to T lymphocytes and inducing cytotoxic T cells. DCs have been studied in patients with breast cancer to define the factors leading to failure of an effective systemic and locoregional anticancer host response. METHODS: Purified DCs were obtained from peripheral blood (PB) and lymph nodes (LNs) of women with operable breast cancer, using immunomagnetic bead selection. The stimulatory capacity of DCs in the allogeneic mixed leukocyte reaction (MLR) and autologous T cell proliferation test (purified protein derivative (PPD) as stimulator), the expression of surface markers on DCs and the production of cytokines in vitro by DCs from patients with operable breast cancer and from healthy donors (controls) were studied. RESULTS: 70-75% purified DCs were isolated from PB and LNs. PBDCs and LNDCs from patients with operable breast cancer demonstrated a reduced capacity to stimulate in an MLR, compared with PBDCs from normal donors (p<0.01). Autologous T cell proliferation in patients had a decreased ability to respond to PPD, when compared with controls (p<0.01). However, T cells from patients responded as well as control T lymphocytes in the presence of control DCs. PBDCs and LNDCs from patients expressed low levels of HLA-DR and CD86, and induced decreased interleukin-12 (IL-12) secretion in vitro, compared with DCs from normal donors (p<0.01). CONCLUSION: These data suggest a defective DC function in patients with operable breast cancer. Switched-off DCs in patients with early breast cancer and decreased IL-12 production may be important factors for progressive tumour growth.

[x] Motton DD, Buehring GC Bovine leukemia virus alters growth properties and casein synthesis in mammary epithelial cells. J Dairy Sci. 2003 Sep;86(9):2826-38

[xi] Hall AP, Irvine J, Blyth K, Cameron ER, Onions DE, Campbell ME. Tumours derived from HTLV-I tax transgenic mice are characterized by enhanced levels of apoptosis and oncogene expression. J Pathol. 1998 Oct;186(2):209-14.

[xii]

Bovine leukaemia virus and enzootic bovine leukosis.

Burny A, Bruck C, Cleuter Y, Couez D, Deschamps J, Gregoire D, Ghysdael J, Kettmann R, Mammerickx M, Marbaix G.

Infection of bovines with bovine leukaemia virus (BLV) manifests itself in either of two ways: 30-70% of carriers develop persistent lymphocytosis (PL), with the viral genome integrated at a large number of different sites in the DNA of the affected B-lymphocytes, without causing any chromosomal abnormalities. Only 0,1-10% of carriers develop lymphoid tumours, which also consist of B-lymphocytes. In contrast to PL, however, they are of mono- or oligoclonal origin in terms of the integration site, which is characteristic for each tumour. All cells contain one or more copies of the viral genome, chromosomal aberrations are common and if deletions are present they are invariably found in the 5′-half of the virus DNA sequence. In both types of affected cells transcription is repressed in vivo, but transient virus production can be induced in vitro and detected by means of syncytia induction or haemagglutination. In vivo production of virus in some unknown cell is suggested by the presence of high antibody titres in infected animals, especially against the envelope glycoprotein gp51. This can be detected by various techniques such as immunodiffusion, radioimmune assay or ELISA. Monoclonal antibodies against gp51 have revealed 8 epitopes, 3 of which are recognized by neutralizing antibodies and one by a cytolytic antibody. The BLV genome, about 9 kb in size, have been cloned, and some of the information obtained on its molecular structure and function is discussed. It codes for at least 4 non-glycosylated and 2 glycoproteins. Of special interest is the recently discovered serological relationship between some of the non-glycosylated proteins and those of the human T-cell leukaemia virus. The functional role of BLV in leukaemogenesis is largely unknown. The presence of the viral genome seems to be necessary for the maintenance of the transformed state, but not its continuous expression nor an LTR-mediated promotion of transcription of cellular genes. No oncogene is carried by the virus. Although bovine leukosis is not of major economic importance, its eradication is desirable and feasible in countries with a relatively low incidence, by means of testing and elimination. For endemic situations vaccination would be preferable, and distinct possibilities exist for the development of gp51 based vaccines.

Bovine leukaemia virus and enzootic bovine leukosis.

Burny A, Bruck C, Cleuter Y, Couez D, Deschamps J, Gregoire D, Ghysdael J, Kettmann R, Mammerickx M, Marbaix G.

Infection of bovines with bovine leukaemia virus (BLV) manifests itself in either of two ways: 30-70% of carriers develop persistent lymphocytosis (PL), with the viral genome integrated at a large number of different sites in the DNA of the affected B-lymphocytes, without causing any chromosomal abnormalities. Only 0,1-10% of carriers develop lymphoid tumours, which also consist of B-lymphocytes. In contrast to PL, however, they are of mono- or oligoclonal origin in terms of the integration site, which is characteristic for each tumour. All cells contain one or more copies of the viral genome, chromosomal aberrations are common and if deletions are present they are invariably found in the 5′-half of the virus DNA sequence. In both types of affected cells transcription is repressed in vivo, but transient virus production can be induced in vitro and detected by means of syncytia induction or haemagglutination. In vivo production of virus in some unknown cell is suggested by the presence of high antibody titres in infected animals, especially against the envelope glycoprotein gp51. This can be detected by various techniques such as immunodiffusion, radioimmune assay or ELISA. Monoclonal antibodies against gp51 have revealed 8 epitopes, 3 of which are recognized by neutralizing antibodies and one by a cytolytic antibody. The BLV genome, about 9 kb in size, have been cloned, and some of the information obtained on its molecular structure and function is discussed. It codes for at least 4 non-glycosylated and 2 glycoproteins. Of special interest is the recently discovered serological relationship between some of the non-glycosylated proteins and those of the human T-cell leukaemia virus. The functional role of BLV in leukaemogenesis is largely unknown. The presence of the viral genome seems to be necessary for the maintenance of the transformed state, but not its continuous expression nor an LTR-mediated promotion of transcription of cellular genes. No oncogene is carried by the virus. Although bovine leukosis is not of major economic importance, its eradication is desirable and feasible in countries with a relatively low incidence, by means of testing and elimination. For endemic situations vaccination would be preferable, and distinct possibilities exist for the development of gp51 based vaccines.

[xiii]

[Karyotypic instability of peripheral blood lymphocytes in cows Bos taurus L. infected with bovine leukemia virus]

[Article in Russian]

Dubik EP, Treus VV, Nikitin NS, Smirnov AF.

All-Russian Research Institute of Genetics and Farm Animal Breeding, St. Petersburg–Pushkin.

Chromosomal aberrations (CAs), sister-chromatid exchanges (SCEs), aneuploidy and proliferative potential (PP) were investigated in peripheral blood lymphocytes of healthy cows (control group-C), BLV-(bovine leucosis virus)-infected cattle without hematological abnormalities (RID–seropositive group (I) and affected with leucaemia (lymphocytosis (LC), lymphoma (L)). Nonrandom chromosomal (marker) aberrations were not found in the cow group at stage LC. The levels of aneuploidy and SCEs increased in the cow group at stage L compared to the cow group at stage I. Polyploidy: C–1.9 +/- 0.28, I–3.5 +/- 0.22, LC–6.1 +/- 0.82, L–10.5 +/- 0.51 (P < 0.01). Hypoploidy (2n = 58): C–3.0 +/- 0.17, I–54 +/- 0.71, LC–12.1 +/- 0.72, L–14.0 +/- 0.65 (P < 0.01). SCEs: C–3.8 +/- 0.26, I–5.4 +/- 0.15, LC–7.2 +/- 0.16, L–9.7 +/- 0.26 (P < 0.01). There are no differences in CAs rates and PP between groups of cows at all the observed stages of leucaemic process. The obtained results are discussed in terms of cytogenetic aspects of leucaemic process in cows.

[xiv]

Nonrandom chromosomal abnormalities in bovine lymphoma.

Schnurr MW, Carter RF, Dube ID, Valli VE, Jacobs RM.

Department of Pathology, University of Guelph, Ontario, Canada.

Despite detailed knowledge of the genetic map of the bovine leukemia virus (BLV), the mechanism whereby BLV infection results in transformation and B-lineage restriction of tumors is poorly understood. The aim of this study was to gain new insight into pathogenetic mechanisms of BLV-induced tumorigenesis by determining the karyotypes of BLV-associated lymphomas in cattle. Metaphases in cells from lymphoid tumors from 20 mature dairy cows were banded and analyzed after short-term, unstimulated culture. Nineteen out of twenty cases exhibited clonal abnormalities, 17 cases were hyperdiploid, and 16 cases had extremely complex chromosomal changes. Recurrent chromosomal anomalies were identified and there was clear evidence for the evolution of increasing chromosomal instability in 12 cases. The most common abnormalities were the acquisition of additional small chromosomes (23-29); trisomy of chromosomes 5 and 7, and Robertsonian translocations and isochromosome rearrangements involving chromosomes 10, 12, 23, and 26. Monosomy X, trisomy X, and translocations involving the X chromosome were also detected. Chromosomes 2, 3, 4, 6, 8, 9, 11, 13, 14, 19, and 21 were infrequently involved in either structural or numerical changes. Structural rearrangements of chromosomes 10, 12, 23, and 26 may reflect primary abnormalities occurring relatively early in transformation, whereas trisomy 5 may be an extremely common secondary abnormality. While comparison of these findings with the current bovine gene map raises intriguing possibilities for pathogenetic mechanisms, further studies are needed before hypothetical mechanisms linking chromosomal abnormalities with BLV-induced transformation can be made.

[xv] Kamada N, Sakurai M, Miyamoto K, Sanada I, Sadamori N, Fukuhara S, Abe S, Shiraishi Y, Abe T, Kaneko Y, et al. Chromosome abnormalities in adult T-cell leukemia/lymphoma: a karyotype review committee report. Cancer Res. 1992 Mar 15;52(6):1481-93

[xvi] Kao, S.-Y., Lemoine, J. F., and Marriott, S. J. (2000) Res. Adv. Virol. 1, 1-12

[xvii]

Human T-lymphotropic virus type 1 oncoprotein tax promotes unscheduled degradation of Pds1p/securin and Clb2p/cyclin B1 and causes chromosomal instability.

Liu B, Liang MH, Kuo YL, Liao W, Boros I, Kleinberger T, Blancato J, Giam CZ.

Department of Microbiology and Immunology, Uniformed Services University of the Health Sciences, 4301 Jones Bridge Road, Bethesda, MD 20814, USA.

Human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) is the causative agent of adult T-cell leukemia. The HTLV-1 transactivator, Tax, is implicated as the viral oncoprotein. Naïve cells expressing Tax for the first time develop severe cell cycle abnormalities that include increased DNA synthesis, mitotic arrest, appearance of convoluted nuclei with decondensed DNA, and formation of multinucleated cells. Here we report that Tax causes a drastic reduction in Pds1p/securin and Clb2p/cyclin B levels in yeast, rodent, and human cells and a loss of cell viability. With a temperature-sensitive mutant of the CDC23 subunit of the anaphase-promoting complex (APC), cdc23(ts); a temperature-sensitive mutant of cdc20; and a cdh1-null mutant, we show that the diminution of Pds1p and Clb2p brought on by Tax is mediated via the Cdc20p-associated anaphase-promoting complex, APC(Cdc20p). This loss of Pds1p/securin and Clb2p/cyclin B1 occurred before cellular entry into mitosis, caused a G(2)/M cell cycle block, and was accompanied by severe chromosome aneuploidy in both Saccharomyces cerevisiae cells and human diploid fibroblasts. Our results support the notion that Tax aberrantly targets and activates APC(Cdc20p), leading to unscheduled degradation of Pds1p/securin and Clb2p/cyclin B1, a delay or failure in mitotic entry and progression, and faulty chromosome transmission. The chromosomal instability resulting from a Tax-induced deficiency in securin and cyclin B1 provides an explanation for the highly aneuploid nature of adult T-cell leukemia cells.

[xviii] O’Connell P. Genetic and cytogenetic analyses of breast cancer yield different perspectives of a complex disease. Breast Cancer Res Treat. 2003 Apr;78(3):347-57.

[xix] Mammary cancer stages in BALB/cV mice: mouse mammary tumor virus expression and virus-host interactions.Slagle BL, Medina D, Butel JS.
J Natl Cancer Inst. 1987 Aug;79(2):323-35.
A unique subline of BALB/c mice, designated “BALB/cV,” exhibits an intermediate mammary tumor incidence (47%) and harbors a distinct milk-transmitted mouse mammary tumor virus (MMTV). Virus expression and virus-host interactions were examined during the different stages of mammary tumorigenesis (normal, preneoplastic, and neoplastic) in the BALB/cV system. Protein immunoblot analyses established the presence of correctly processed (BALB/cV)MMTV structural proteins in all types of BALB/cV mammary tissues. Competition enzyme-linked immunosorbent assays demonstrated that cells from each biologic phenotype were capable of supporting high levels of (BALB/cV)MMTV protein expression. However, mammary epithelial cells that spontaneously underwent the inappropriate pathway of squamous metaplasia did not contain detectable levels of (BALB/cV)MMTV structural proteins. Iodination experiments revealed the presence of a 68K env-related protein on the surface of BALB/cV mammary cells. Nevertheless, sera from 40 mice bearing BALB/cV-positive mammary tissues did not contain detectable levels of anti-env antibodies. Metabolic labeling experiments showed that the half-life of transformation-related, host cell protein p53 (approximately equal to 60 min) in the distinct BALB/cV mammary cell populations was similar to that reported for normal mouse 3T3 cells. It appears that p53 is not stabilized by protein interactions involving any MMTV-encoded or MMTV-induced protein in mammary tumor cells. These characteristics of the BALB/cV system are compatible with the hypothesis that MMTV is only one of two or more cooperating factors required to mediate complete mammary transformation.

[xx] Enhanced expression of the c-myc gene in bovine leukemia virus-induced bovine tumors. Gupta P, Kashmiri SV, Erisman MD, Rothberg PG, Astrin SM, Ferrer JF. Cancer Res. 1986 Dec;46(12 Pt 1):6295-8.

We have detected elevated levels of c-myc gene expression in neoplastic cells from all seven bovine leukemia virus (BLV)-induced bovine tumors examined, but not in BLV-infected, nonneoplastic lymphoid cells. No rearrangement or amplification of the c-myc gene could be demonstrated in any of the BLV-induced tumors. Furthermore, BLV proviral DNA was found to have no preferred site of integration in these tumors. The possible mechanisms of enhanced expression of the c-myc gene in BLV-induced tumors have been discussed.

[xxi] Association between ATL and non-hematopoietic neoplasms.
Imamura N, Inada T, Tagaya Y, Yodoi J, Kuramoto A. Hematol Oncol. 1993 May-Jun;11(3):127-37.
Department of Internal Medicine, Hiroshima University, Japan.

A high incidence of multiple primary neoplasms has been observed in our patients with ATL in comparison to persons with other forms of hematologic malignancy who we have observed during the past 23 years (1963-1985). Five of 15 patients with ATL (33.3 per cent) have had at least one other associated neoplasm in comparison to only 44 of 1156 patients with other forms of hematological malignancy (3.8 per cent). The incidence figures for secondary neoplasms associated with the other hematologic malignancies were 4.3 per cent (16/370) for acute non-lymphocytic leukemia (ANLL), 2.2 per cent (2/90) for acute lymphocytic leukemia (ALL), 4.8 per cent (1/21) for acute unclassifiable leukemia, 2.2 per cent (5/225) for chronic myelogenous leukemia, 4.7 per cent (2/43) for chronic lymphocytic leukemia, 5.9 per cent (8/136) for malignant monoclonal gammopathy and 3.7 per cent (10/271) for malignant lymphoma. The incidence of multiple neoplasms in patients with ATL in comparison to those with other hematological malignancies was statistically significant (p < 0.01 or p < 0.001). The neoplasms associated with ATL have been adenocarcinoma of the thyroid or stomach, and squamous cell carcinoma of the larynx, lip or lung. We identified ATL-derived factor (ADF) in the cytoplasm of the secondary neoplasms of the ATL patients by means of indirect immunofluoroscopy and immunohistochemical techniques utilizing anti-ADF antibody. We also identified ras p21 products in these neoplasms by means of p21 ras monoclonal antibody studies. The possibility that HTLV-I was the cause of the secondary neoplasms thus was investigated. HTLV-I provirus genome was not found in all the six cases of non-ATL leukemic cells of the patients with anti-HTLV-I antibodies as determined by means of Southern blot analysis utilizing pX DNA probe. These findings suggest that there is some association between ATL cells and pre-malignant cells through ADF or other unknown factors in the activation of ras oncogenes. Subsequent suppression of host immune defence mechanisms in ATL patients permits evolution of the secondary neoplasms.

[xxii]

Induction of leukemia in chicken by bovine leukemia virus due to insertional mutagenesis.

Altanerova V, Ban J, Kettmann R, Altaner C.

Department of Molecular Virology, Cancer Research Institute, Slovak Academy of Sciences, Bratislava, Czechoslovakia.

Bovine leukemia virus (BLV) was inoculated into one-day-old chickens. In a small part of inoculated chickens leukemia developed during observation period of one year. Out of 88 birds inoculated, only 4 developed histopathologically verified leukemia. The induced leukemia was characterized by enlarged liver and spleen. The organs were infiltrated with leukemic cells. The DNAs of body organs of inoculated chickens were analysed by Southern blot hybridization for the presence of BLV specific sequences. Out of 9 suspicious chickens tested in 6 birds the BLV was found to be integrated into host DNA either as a complete viral genome or as a part corresponding to its 3′-end. The leukemic cells were monoclonal as regard to the integration site of the BLV provirus. Neither the expression of BLV provirus in chicken leukemic cells nor the antibody response to BLV antigens in inoculated birds was detected. The rearrangements and amplification of erb-B and myb loci of protooncogenes in leukemic cells was detected. There were no changes in loci of following protooncogenes: myc, sis, fes, fps, erb A, src and yes. All obtained data taken together suggest that the BLV induced leukemia in chickens is caused by insertional mutagenesis.

[xxiii] The Her-2 neu gene encodes the epidermal growth factor receptor and belongs to the  erb gene family encoding  a transmembrane tyrosine kinase receptor.

[xxiv]

Correlations among p53, Her-2/neu, and ras overexpression and aneuploidy by multiparameter flow cytometry in human breast cancer: evidence for a common phenotypic evolutionary pattern in infiltrating ductal carcinomas.

Smith CA, Pollice AA, Gu LP, Brown KA, Singh SG, Janocko LE, Johnson R, Julian T, Hyams D, Wolmark N, Sweeney L, Silverman JF, Shackney SE.

Department of Human Oncology, Allegheny University of the Health Sciences, Allegheny General Hospital, Pittsburgh, Pennsylvania 15212, USA.

Human solid tumors develop multiple genetic abnormalities that accumulate progressively in individual cells during the course of tumor evolution. We sought to determine whether there are specific sequences of occurrence of these progressive evolutionary changes in human breast cancers by performing correlated cell-by-cell measurements of cell DNA content, p53 protein, Her-2/neu protein, and ras protein by multiparameter flow cytometry in 56 primary tumor samples obtained at surgery. In addition, p53 allelic loss and Her-2/neu gene amplification were determined by fluorescence in situ hybridization in cells from the same samples. We reasoned that if there is a specific order in which genetic changes occur, the same early changes would be found consistently in the cells with the fewest abnormalities. We reasoned further that late-developing abnormalities would not occur alone in individual cells but would almost always be found together with the early changes inherited by the same cells. By these criteria, abnormalities involving p53 generally occurred early in the course of development of invasive breast cancers, whereas ras protein overexpression was found to be a late-occurring phenomenon. Within individual tumors, cellular p53 overexpression was often observed alone in individual cells, whereas ras protein overexpression was rarely observed in the absence of p53 overexpression and/or Her-2/neu overexpression in the same cells. Furthermore, the intracellular level of each abnormally expressed protein was found to increase progressively as new abnormalities were acquired. Infiltrating ductal carcinomas exhibited characteristic phenotypic patterns in which p53 allelic loss and/or p53 protein overexpression, Her-2/neu amplification and/or overexpression, aneuploidy, and ras overexpression accumulated within individual cells. However, this pattern was not a prominent feature of lobular breast cancers. All six lobular breast cancers studied were diploid. p53 allelic loss and/or early p53 overexpression, and late ras cooverexpression in the same cells were less common in lobular breast cancers than in infiltrating ductal carcinomas. Although Her-21neu overexpression was a common finding in lobular breast cancers, Her-2/neu amplification was not observed in these tumors.

[xxv] Correlation of major histocompatibility complex class I downregulation with resistance of human T-cell leukemia virus type 1-infected T cells to cytotoxic T-lymphocyte killing in a rat model.Ohashi T, Hanabuchi S, Suzuki R, Kato H, Masuda T, Kannagi M. J Virol. 2002 Jul;76(14):7010-9.

Human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) causes adult T-cell leukemia (ATL) in infected individuals after a long incubation period. Despite the apparent transforming ability of HTLV-1 under experimental conditions, most HTLV-1 carriers are asymptomatic. These facts suggest that HTLV-1 is controlled by host immunity in most carriers. To understand the interplay between host immunity and HTLV-1-infected cells, in this study, we isolated several HTLV-1 Tax-specific cytotoxic T-lymphocyte (CTL) lines from rats inoculated with Tax-coding DNA and investigated the long-term effects of the CTL on syngeneic HTLV-1-infected T cells. Our results demonstrated that long-term mixed culture of these CTL and the virus-infected T cells led to the emergence of CTL-resistant HTLV-1-infected cells. Although the Tax expression level in these resistant cells was equivalent to that in the parental cells, expression of surface major histocompatibility complex class I (MHC-I) was significantly downregulated in the resistant cells. Downregulation of MHC-I was more apparent in RT1.A(l), which presents a Tax epitope recognized by the CTL established in this study. Moreover, peptide pulsing resulted in killing of the resistant cells by CTL, indicating that resistance was caused by a decreased epitope density on the infected cell surface. This may be one of the mechanisms for persistence of HTLV-1-infected cells that evade CTL lysis and potentially develop ATL.

[xxvi] Redondo M, Garcia J, Villar E, Rodrigo I, Perea-Milla E, Serrano A, Morell M. Major histocompatibility complex status in breast carcinogenesis and relationship to apoptosis. Hum Pathol. 2003 Dec;34(12):1283-9. Major histocompatibility complex (MHC) molecules are of central importance in regulating the immune response against tumors. In this study we used immunohistochemistry to study human leukocyte antigen (HLA) class I and II antigen expression in normal breast tissues and benign, preneoplastic, primary, and metastatic breast lesions using antibodies against beta-2-microglobulin (beta2-m), heavy-chain, and HLA-DR antigens. Whereas all normal tissues and benign lesions were positive for beta2-m and HLA-A, -B, and -C antigens, total loss of HLA class I antigens was found in 37% (11 of 30) of in situ carcinomas, in 43% (56 of 131) of the primary tumors, and in 70% (31 of 45) of the lymph node metastases. HLA-DR was also underexpressed in breast cancer cells; thus 20% (6 of 30) of in situ carcinomas, 15% of invasive carcinomas (20 of 131), and only 1 metastatic case were positive for this antigen. Both HLA class I and II antigen expression were more frequently down-regulated in metastatic lesions than in primary breast lesions (P <0.05), and a tendency toward a simultaneous defective expression of HLA class I and II antigens was observed in primary carcinomas (P = 0.07). However, no correlation was found between the expression of any of the aforementioned molecules and pathological parameters or survival. Interestingly, HLA class I expression was expressed more frequently in tissues with high apoptotic activity and was significantly associated with the expression of the proapoptotic bax gene (P = 0.02), and was inversely associated with expression of the antiapoptotic bcl-2 gene (P = 0.03). We conclude that alterations in HLA class I and II antigen expression are early events in breast carcinogenesis and play significant roles in metastatic progression. In addition, their expression is correlated with apoptosis-regulating proteins, which may influence the cytotoxicity of T cells against HLA class I-specific tumor antigens.

[xxvii] Inactivation of hTERT transcription by Tax.Gabet AS, Mortreux F, Charneau P, Riou P, Duc-Dodon M, Wu Y, Jeang KT, Wattel E. Oncogene. 2003 Jun 12;22(24):3734-41

Unite d’Oncogenese Virale-CNRS UMR 5537, Centre Leon Berard, 28 rue Laennec, 69373 Lyon cedex 08, France.

Telomerase expression is the hallmark of tumor cells in which this ribonucleoprotein complex preserves chromosome integrity by maintaining telomere length and thereby prevents cell death. However, recent data support a role of the combination of p53 and telomerase inactivation in initiating genetic instability that promotes malignant transformation. Through its pleiotropic effects on infected T-cell metabolism, the human T-cell leukemia virus type 1 (HTLV-1) oncoprotein Tax plays a central role in leukemogenesis. Here, we show that Tax inhibits human telomerase reverse transcriptase (hTERT) transcription, which is the rate-limiting factor of telomerase activity. This inhibitory effect, that occurs in competition with c-Myc through a canonical c-Myc binding site within the hTERT promoter, results in a decreased telomerase activity of Tax-expressing cells. This is the first demonstration of hTERT inhibition by an oncogene. Tax, which is only expressed in preleukemic cells, triggers infected T-cell cycle and keeps these cells cycling while inactivating p53. We propose that, in combination with these effects, hTERT repression by Tax at an early phase of carcinogenesis might contribute to the massive ploidy changes associated with the development of HTLV-1-associated malignancies.

[xxviii] Gabet AS ua Inactivation of HTERT transcription by TAX  Oncogen 2003, 22:3734-3741

[xxix] Franzese O, Balestrieri E, Comandini A, Forte G, Macchi B, Bonmassar E. Telomerase activity of human peripheral blood mononuclear cells in the course of HTLV type 1 infection in vitro. AIDS Res Hum Retroviruses. 2002 Mar 1;18(4):249-51

[xxx] Mokbel, K, Parris, CN, Ghilchik, M, Williams, G, & Newbold, RF: The association between telomerase, histopathological parameters, and KI-67 expression in breast cancer Am J Surg 1999, 178(1):6972.[PubMed][Full Text]

[xxxi] Mokbel, KM, Parris, CN, Ghilchik, M, Amerasinghe, CN, & Newbold, RF: Telomerase activity and lymphovascular invasion in breast cancer Eur J Surg Oncol 2000, 26(1):3033.[PubMed][Full Text]

[xxxii] Kasai T, Iwanaga Y, Iha H, Jeang KT. Prevalent loss of mitotic spindle checkpoint in adult T-cell leukemia confers resistance to microtubule inhibitors. J Biol Chem. 2002 Feb 15;277(7):5187-93. Human T-cell leukemia virus type I (HTLV-I) is the causative agent for adult T-cell leukemia (ATL). Molecularly, ATL cells have extensive aneugenic abnormalities that occur, at least in part, from cell cycle dysregulation by the HTLV-I-encoded Tax oncoprotein. Here, we compared six HTLV-I-transformed cells to Jurkat and primary peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in their responses to treatment with microtubule inhibitors. We found that both Jurkat and PBMCs arrested efficiently in mitosis when treated with nocodazole. By contrast, all six HTLV-I cells failed to arrest comparably in mitosis, suggesting that ATL cells have a defect in the mitotic spindle assembly checkpoint. Mechanistically, we observed that in HTLV-I Tax-expressing cells human spindle assembly checkpoint factors hsMAD1 and hsMAD2 were mislocated from the nucleus to the cytoplasm. This altered localization of hsMAD1 and hsMAD2 correlated with loss of mitotic checkpoint function and chemoresistance to microtubule inhibitors

[xxxiii]

Mutation analysis of mitotic checkpoint genes (hBUB1 and hBUBR1) and microsatellite instability in adult T-cell leukemia/lymphoma.

Ohshima K, Haraoka S, Yoshioka S, Hamasaki M, Fujiki T, Suzumiya J, Kawasaki C, Kanda M, Kikuchi M.

Department of Pathology, School of Medicine, Fukuoka University, Nanakuma 7-45-1, Jonan-ku, 814-01, Fukuoka, Japan.

Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL) is a neoplasm of T-lymphocytes, and human T-cell lymphotropic virus type-I (HTLV-I) is etiologically considered as the causative virus of ATLL. The karyotypes of ATLL are very complex in both number and structure, although no specific karyotype abnormalities have been identified. HTLV-I is thought to integrate its provirus into random sites in host chromosomal DNA and induces chromosomal instability. The BUB gene is a component of the mitotic checkpoint in budding yeast. Recently, human homologues of the BUB were identified and mutant alleles of hBUB1 and hBUBR1 were detected in two colorectal tumor cell lines, which showed microsatellite instability (MIN). In vitro, BUB proteins form a complex of monomers. These proteins interact with the human MAD1 gene product, a target of the HTLV-1 tax oncogene. We examined the role of checkpoint gene in the chromosomal abnormalities of ATLL by investigating mutations of hBUB1 and hBUBR1, and MIN of replication errors of BAX, insulin-like growth factor, and transforming growth factor beta type II. We analyzed ten cases with ATLL and eight B-cell lymphomas (five diffuse large cell lymphomas, three follicular lymphomas). Complex chromosomal abnormalities were detected in ATLL, while B-cell lymphomas showed only simple or minimal chromosomal abnormalities. Significant mutations/deletion of hBUB1 or hBUBR1 were detected in four of ten cases with ATLL, including two heterozygous point mutations, one homozygous point mutation, and one with a 47 bp deletion. In contrast, only one of eight B-cell lymphomas showed nonsense mutation of hBUBR1. None of the ATLL and B-cell lymphomas showed MIN. In the multistage process of leukemogenesis of ATLL, our findings indicate that mutations of mitotic checkpoint genes may play an important role in the induction of complex chromosomal abnormalities.

[xxxiv] Yoon DS, Wersto RP, Zhou W, Chrest FJ, Garrett ES, Kwon TK, Gabrielson E. Variable levels of chromosomal instability and mitotic spindle checkpoint defects in breast cancer. Am J Pathol. 2002 Aug;161(2):391-7.

To evaluate the potential role of a defective mitotic spindle checkpoint as a cause of this chromosomal instability, we used flow cytometry to monitor the response of cells to nocodazole-induced mitotic spindle damage. All cell lines with high levels of chromosomal instability have defective mitotic spindle checkpoints, whereas the cell lines with moderate levels of chromosomal instability (and the stable normal mammary cells and MCF10A cells) arrest in G(2) when challenged with nocodazole. Notably, the extent of mitotic spindle checkpoint deficiency and chromosome numerical instability in these cells is unrelated to the presence or absence of p53 mutations. Our results provide direct evidence for chromosomal instability in breast cancer and show that this instability occurs at variable levels among cells from different cancers, perhaps reflecting different functional classes of chromosomal instability. High levels of chromosomal instability are likely related to defective mitotic checkpoints but not to p53 mutations.

[xxxvi] 6. Tajima K, Hinuma Y: Epidemiology of HTLV-I/II in Japan and the world, in Takatsuki K, Hinuma Y, Yoshida M (eds): Gann Monograph on Cancer Research (vol 39). Tokyo, Japan, Japan Scientific Societies Press, 1992, p 129.

[xxxvii] Telomerase is a ribonucleoprotein enzyme that synthesises telomeres after cell division and maintains chromosomal length and stability thus leading to cellular immortalisation. The hTERT (human telomerase reverse transcriptase) subunit seems to be the rate-limiting determinant of telomerase and knowledge of factors controlling hTERT transcription may be useful in therapeutic strategies. The hTERT promoter contains binding sites for c-Myc and there is experimental and in vitro evidence that c-Myc may increase hTERT expression.

[xxxviii]

Telomerase and tumorigenesis.

Masutomi K, Hahn WC.

Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, 44 Binney Street, Dana 710C, Boston, MA 02115, USA.

The unique biology of telomeres and telomerase plays important roles in many aspects of mammalian cell physiology. Over the past decade, several lines of evidence have confirmed that the maintenance of telomeres and telomerase participate actively in the pathogenesis of human cancer. Specifically, activation of telomerase is strongly associated with cancer, and recent observations confirm that telomeres and telomerase perform important roles in both suppressing and facilitating malignant transformation by regulating genomic stability and cell lifespan. In addition, recent evidence suggests that telomerase activation contributes to tumorigenesis independently of its role in maintaining telomere length. Here we review recent developments in our understanding of the relationships among telomeres, telomerase, and cancer.

Hinweis:

Diese Seite hat Elisabeth Rieping bereits im Jahr 2004 ins Netz gestellt. Text im Archiv der Library of Congress

Autoimmunkrankheiten und Schwangerschaftshormone

Brustkrebskranke leiden oft schon Jahre vor Brustkrebsausbruch unter Autoimmunerkrankungen, besonders deutlich ist dies erkennbar bei den Autoimmunerkrankungen der Schilddrüse und beim Asthma. Auf dieser Seite soll der Frage nachgegangen werden, ob es gemeinsame Ursachen für Autoimmunerkrankungen und Brustkrebs oder Krebs allgemein gibt.

So ist bei beiden Erkrankungen ein Vitamin D Mangel häufig (Kurylowicz A 2007), den man leicht beheben könnte, um sowohl dem Ausbruch der Krankheit als auch ihren ungünstigen Verlauf zu beeinflussen (s. dazu Vitamin D Mangel bei Krebs und Autoimmunerkrankungen)

Eine weitere Frage stellt sich nach der durch Progesteron bedingten Immunantwort von Th1 zu TH2.

Findet sich diese Verschiebung auch bei Autoimmunerkrankungen und wenn ja bei welchen?

Findet sich bei Autoimmunerkrankungen und Pseudoallergien auch eine Verschiebung der Immunantwort wie bei Schwangerschaften und Krebserkrankungen?

Werden also wenige abortiv und deshalb für den Embryo gefährlich wirkende Th1-Zytokine wie Interleukin-2 und Interferon gamma gebildet und findet man eine vermehrte Produktion von Th2 Zytokinen wie Interleukin-4, Interleukin-5, Interleukin-6 und Interleukin-10?

Das Interleukin-5 führt dabei zu einer Produktion von eosinophilen Zellen im Knochenmark, die man auch gesondert betrachten kann. Neben den Th1- und Th2- Zytokinen gibt es noch die Th3-Zytokine, die die Immunzellen des Darms tolerant für Nahrungsmittel machen sollen, damit der Darm keine Antikörper gegen das Essen produziert.

Eine weitere große Rolle für die Tumorabwehr spielen die natürlichen Killerzellen. Welche Rolle spielen die natürlichen Killerzellen bei Autoimmunerkrankungen?

Diabetes

Bei Diabetes und in den Organen, die von den Diabeteskomplikationen betroffen sind, findet man embryonale Proteine, die unter dem Einfluss von Progesteron hergestellt werden, wie den Wachstumsfaktor VEGF. Aber wie sieht es mit den Zytokinen aus?

Bei Kindern, die Diabetes Typ 1 bekommen, findet sich nach Stimulation eine verringerte Sekretion von Interferon gamma gegen Autoantigene (Karlson-Faresjö M 2005 Faresjö MK 2006). Interferon gamma ist ein Leitenzym der Th1-Immunantwort.

Die NOD-Maus, ein tierisches Modell für die Diabetes-Erkrankung scheint ebenfalls sehr gut Asthma entwickeln zu können (Araujo LM 2004). Asthma ist also ein typischerweise mit einer Th2-Immunantwort verbundene Autoimmunerkrankung mit einer ausgeprägten Eosinophilie.

Auch hier wurde eine Erhöhung von Interleukin-5 und Interleukin-10, also Th2-Zytokinen bei Diabetikern mit Autoantikörpern, festgestellt und eine Veränderung von Mediatoren des angeborenen Immunsystems (Hanifi-Moghaddam P 2005). Interleukin-5 ist ein Zytokin, das die Bildung von eosinophilen Zellen im Knochenmark anregt.

Asthma

Bei Asthma scheint man von einer Th2-Dominanz auszugehen (Magnan A 1998) und das Einwandern von eosinophilen Zellen in die Atemwege über die Produktion von nicht nur IL-5, sondern auch Chemokine wie RANTES, MCP-3 für auslösend zu halten. Man überlegt die Einführung neuer – gegen Th2-Dominanz gerichtete – Medikamente, die das Überwiegen der Th2-Immunantwort beseitigen sollen (Caramori G 2008).

Aber nicht nur RANTES, sondern auch das Interleukin-18 ist bei asthmakranken Mäusen, wie bei Brustkrebskranken, erhöht und diese Erhöhung scheint sich durch Antioxidantien erfolgreich beeinflussen zu lassen (Kyung SL 2006).

Vielleicht eine Möglichkeit, gleichzeitig etwas gegen Asthma und gegen Brustkrebs tun zu können. Leider wurden hier keine in normalen Nahrungsmitteln oder Pflanzen vorkommende Antioxidantien verwendet, so dass man die Arbeit als Patientin schlecht praktisch verwerten kann.

Das kommt davon, wenn Forschung nur durch Pharmafirmen finanziert wird und sich der Staat zurückzieht. Wir landen bei sehr teuren Medikamenten, denn nur an deren Entwicklung kann eine Firma Interesse habe. Aus Sicht der Firma geht es gar nicht anders. Aber die nicht patentierbaren Naturstoffe würden natürlich in der Behandlung weitaus billiger kommen.

Interessant an der Arbeit von Kyung ist, dass nur weibliche Mäuse Verwendung fanden (Female C57BL/6). Ob in den männlichen Mäusen ohne große Progesteronproduktion gar kein Asthma vorkommt?

Zu der Interleukin-12? induzierten Interferon gamma Produktion bei Asthma (Magnan AO 2000)

Asthma und Progesteron (de Oliveira AP 2007). In dieser Untersuchung an Ratten, die mit Eiprotein allergisch gemacht worden waren, wurde die Veränderung der Zytokinspiegel durch Progesteron gezeigt: Progesterone significantly increased the release of IL-10, IL-1beta, and TNF-alpha by BAL cells and augmented that of IL-4 by BM cells.

Rheumatoide Arthristis

Bei Rheumatischer Arthitis fand sich bei einer Analyse des intrazellulären Gehalts an Interferon gamma eine erhöhte Interferon gamma Produktion in den CD4+ and CD8+ T-Zellen des peripheren Bluts. Interferon gamma wird zu den Th1-Zytokinen gerechnet. Gerät das Interferon gamma dabei auch ins Blut?

Aber in der Synovialflüssigkeit, also der Flüssigkeit aus den Hohlräumen angegriffener Gelenke, findet sich erstaunlicherweise eine Erhöhung des Interleukin-10, das zum Th2- oder Th3-Spektrum gezählt wird (Berner B 2000).

Sprue, Zöliakie, Glutenunverträglichkeit

Auch bei Zöliakie/Sprue/Glutenunverträglichkeit, die bei Frauen häufiger sein soll, was immer den Verdacht auf ein Mitspielen “weiblicher Hormone auslöst”, kommt es im Weiteren oft zu autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen, T-Zell Lymphomen, Diabetes vom Typ 1 und Herpes-Hauterkrankungen (Scherer JR 2008, Spadaccione AC 2008).

Bei der NOD-Maus kann man die Entstehung von Diabetes durch glutenfreie Ernährung vermindern. Das könnte an der Wirkung von Gluten auf die Tregs liegen. Die Tregs werden nämlich durch Gluten vermindert (Ejsing-Duun M 2008).

MCTD Mixed connectiv Tissue Diseases

Our results suggest that MCTD is associated with increased production of both type 1 (IFN-gamma) and type 2 cytokines (IL-4, IL-10). Cytokine production is usually higher in active MCTD than in inactive disease. CD8+ T cells may produce more IFN-gamma and IL-10 in comparison to CD4+ T cells. Patients with active disease have more IL-4-expressing Tc2 cells and IL-10-expressing Th2 and Tc2 cells than patients with inactive MCTD or controls.

In MCTD, increased IL-10 production by Th2 and Tc2 cells may be an attempt by the immune system to downregulate the inflammatory reaction, although this effect may not be sufficient to restore the physiological Th1/Th2 balance in MCTD. Mixed connectiv Tissue Diseases (Bodolay E 2002)

Lupus erythematodes

Beim systhemischen Lupus Erythematodes werden Antiköprer produziert, die oft in solchen Massen vorkommen, dass sie die Niere verstopfen. Bei Lupus ist oft, wie bei Brustkrebs, das Prolaktin erhöht (Jimena P 1998).

Histologische gesicherte, Lupus ähnliche Hautveränderungen treten bei Interferon-alfa Behandlung gegen Melanome und Interferon beta-1b Behandlung gegen Multiple Sklerose an der Einstichstelle ein (Arrue I 2007).

In SLE patients, more unstimulated T cells produced IL-10 in comparison with controls; other cytokines were not detected in unstimulated cells.

Thus, the population size of Th1 and Tc1 cells are reduced in SLE patients whereas the effector function of Th2 cells, with respect to IL-4 production, is enhanced in SLE patients. Furthermore, although the balance between Th1/Th2 and between Tc1/Tc2 is disrupted in SLE patients, it is significantly biased in favour of the Th2 subset only (Amel-Kashipaz MR 2001).

(Andere Autoimmunerkrankungen mit Prolaktinerhöhung sind Rheumatische Arthritis, Sjögren’s syndrome, Hashimoto Thyreoiditis und Multiple Sklerose Orbach H. 2007).

Panniculitis

Panniculitis ist auch eine Autoimmunkrankheit, die mit einer gestörten Immunantwort, sei es durch Kortison oder Progesteron, zu tun haben könnte.

Es werden aber auch Nebenwirkungen von Medikamenten, bakterielle oder andere Infektionen als Ursache diskutiert. Und ganz typisch ist, dass Pannikulitiden hauptsächlich bei Frauen vorkommen, was immer den Verdacht auf weibliche Hormone wie Progesteron lenkt.

Hier ist eine Beschreibung was eine Pannikulitis ist:
http://www.aok.de/bund/tools/medicit…e.php?icd=5614

Man rechnet sie zu den Autoimmunkrankheiten, die ja bei Brustkrebs, ebenfalls eine typische Frauenkrankheit, sehr häufig sind. Ein Hauptsymtom bei den Pannikulitiden ist das Erythema nodosum (Requena L 2002 Schwatz RA 2007).

Schilddrüsenentzündung – Hashimoto u.a.

Die Autoimmune Schilddrüsenerkrankung ist eine Erkrankung, die hauptsächlich das weibliche Geschlecht trifft (Demirbilek 2007), was immer einen Verdacht auf Progesteron und andere vornehmlich bei Frauen vorkommende Hormone lenkt. Aber die Schilddrüsenerkrankungen treten generell nicht während der progesteronreichen Schwangerschaft, sondern danach auf (Davies TF). Während der Schwangerschaft soll die Erkrankung eher unterdrückt sein, was gegen Progesteron als Ursache spricht. In der nach der Schwangerschaft liegenden Stillzeit spielen Kortisone, also das körpereigene Cortisol, und das Milchbildungshormon Prolaktin eine Rolle. Das Prolaktin ist bei vielen Frauen mit Brustkrebs erhöht, und Frauen mit erhöhtem Prolaktinspiegel bekommen oft schon sehr früh Brustkrebs, nämlich vor den Wechseljahren.

Mit einem künstlichen Kortison, wie Dexamethason, kann man sogar die Milchproduktion fördern, was bei Kühen gerne genutzt wird. Es wird auch gerne zur Behandlung von Übelkeit bei der Chemotherapie gegen Brustkrebs eingesetzt, was mehr als problematisch ist.

Bei Frauen mit Brustkrebs ist diese Erkrankung schon vor Ausbruch der Brustkrebserkrankung und Brustkrebsbehandlung wesentlich häufiger (Giustarini E. 2006).

In Frauen mit vielen Schwangerschaften findet man vermehrt die autoimmune Schilddrüsenentzündung Hashimoto (Friedrich N 2008). Aber das könnte auch weniger an der progesteronreichen Schwangerschaft als an der kortisolreichen Stillzeit liegen.

Bei der nach Geburten auftretenden Post Partum Thyroiditis bleiben die Th2-Interleukine länger erhöht als bei gesunden Frauen (Li CY 2006).

Trotzdem findet man bei Frauen mit TPO-Schilddrüsenantikörpern eine erhöhte Interferon gamma Produktion (Karanikas G 2008). Interferon gamma gehört zu den Th1-Botenstoffen. Allerdings kann man der folgenden Arbeit entnehmen, dass diese Interferon-gamma Wirkung durch ein Th2-Interleukin, das Interleukin-4 geblockt werden kann (Poncin S 2008). Diese Wirkung hatten Th3 Interleukine wie TGF-beta und Interleukin-10 nicht.

Was kann den Ausbruch der Schilddrüsenentzündugen in der Stillzeit begünstigen, da das Progesteron, das ja im Grunde aus den oben genanten Gründen ausfällt?

Da sind besonders Infektionen zu nennen. Die Wichtigste ist vermutlich die BLV-Infektion durch das Rinderleukämievirus BLV. Es kann eine Kortisolerhöhung bewirken und es wird durch Cortisol und Dexamethason das wichtigste Milch bildende Hormon aktiviert, weil es über die Milch in den nächsten natürlichen Wirt, das Kalb, kommen will. Deshalb ist es für das Virus wichtig in dieser Zeit sozusagen bereit zu sein. Deshalb reagieren die Schalter für die Virusbildung, die Promotoren genannt werden, auch auf die Milch bildenden Kortisone. Und das ist nicht nur bei BLV so, sondern auch bei anderen RNA-Tumorviren, wie dem Maus-Mamma-Tumorvirus oder bei HTLV-1, das bei Menschen T-Zell-Leukämien auslöst.

Für uns hat das Vorhandensein von BLV in der Milch zur Folge, dass es auch in den menschlichen Säugling kommen kann, denn an ihn wird die Kuhmilch ja heute mittels Flasche verfüttert. Und wahrscheinlich sind viele Frauen und Männer damit infiziert, denn es ist noch nicht lange Zeit in Europa so, dass das BLV-Virus aus den Rinderherden entfernt wird.

Das BLV-Virus kommt in der Milch in einer hitzestabilen Form vor, die durch Kochen nicht kaputt geht. Der DNA-Provirus wird sogar eher konserviert, weil durch die Hitze die DNA-abbauenden Enzyme zerstört werden. Über die Krankheiten, die BLV verursacht, weiss man wenig, weil erkrankende Kühe notgeschlachtet werden. Das BLV-Virus hat aber einen engen Verwandten, das HTLV-Virus, das in Japan, eingeschleppt durch die Mannen Heinrichs des Seefahrers oder seiner Antwerpener Nachfolger, häufig vorkommt. Und dessen Krankheitsspektrum ist sehr interessant und wird gut untersucht.

Das Krankheitsspektrum von HTLV-1 umfasst nämlich Schilddrüsenentzündungen. Auch T-Zell-Leukämien und Brusttumore kann man mit HTLV-1 auslösen. Das dem HTLV-Virus so ähnliche, durch Kortison aktivierbare Rinderleukämievirus könnte also wie sein nächster Verwandter eine böse Rolle spielen. Auch HTLV bedingte Krankheiten brechen gerne nach Schwangerschaften, also in der Stillzeit aus (Mizokami T 1994). HTLV-1 infizierte T-Zellen bilden Interleukin-6 (Kawai Y 1999). Interleukin-6 kann im Menschen die Cortisol-Produktion anheizen und bei Frauen mit Brustkrebs ist dieses Cortisol bei Brustkrebs mit Metastasen tatsächlich zu hoch (Lissoni P 2007) und verhindert vermutlich mit, dass die Tumorzellen bekämpft werden können. Denn auch Cortisol behindert die Immunantwort (Fisfalen ME 1997).

Multiple Sklerose

Ähnlich wie die autoimmune Schilddrüsenentzündung Hashimoto wird die Multiple Sklerose in der Schwangerschaft besser (Airas L 2008), weshalb es unwahrscheinlich ist, dass sie durch das Schwangerschaftshormon Progesteron begünstigt wird. Warum wird MS während der Schwangerschaft besser?

In der Schwangerschaft wird weniger Interferon gamma produziert und die Immunantwort verändert sich von Th1 zu Th2, was bei Multipler Sklerose, anders als bei Krebs, eine Verbesserung bringt.

Während der Schwangerschaft steigt der prozentuale Anteil der CD56 (bright) natürlichen Killerzellen K und es kommt zu einer erhöhten Th2-Zytokin Produktion.

MS ähnelt sehr der bei HTLV-1 Infektionen auftretenden Nervenkrankheit HAM/TSP, die nur bei wenigen der HTLV-1-Infizierten ausbricht. Bei dieser Krankheit HAM/TPS, die klinisch nicht von Multipler Sklerose zu unterscheiden ist, findet man eine Interleukin-2 und Interferon gamma Produktion der CD4+ T-Zellen, also von Th1-Zytokinen (Fukushima N 2007).

In Europa kommt HTLV-1 kaum vor, hier könnte es die BLV-Infektion durch das Rinderleukämie-Virus sein, die dieser Erkrankung zu Grunde liegen könnte. Das Rinderleukämie-Virus ist nämlich der engste Verwandte von HTLV-1 und hat vermutlich ein ähnliches, wenn auch kaum untersuchtes Krankheitsspektrum.

(Bei Brustkrebs ist die Th1-Interleukin-Produktion, anders als bei HAM/TSP und Multipler Sklerose, gestört.)

Brustkrebs, Autoimmune Thyroiditis, Multiple Sklerose

Dass diese Krankheiten in der gleichen Bevölkerung auftreten, hat also nicht mit einer ähnlichen Zytokinproduktion wie bei Brustkrebs zu tun, sondern es könnte an der Infektion mit dem gleichen Virus liegen, nämlich dem Rinderleukämie Virus BLV. Brustkrebs wird dabei durch Progesteron begünstigt, Multiple Sklerose und die Schilddrüsenentzündungen werden es nicht, sie verbessern sich vielmehr in der progesteronreichen Schwangerschaft

Verwandte Themen

BLV / HTLV-1 bei Autoimmunkrankheiten T-Zell-Leukämien und Krebs, besonders Brustkrebs)

(Bei Brustkrebs, aber auch bei systemischem Lupus Erythematodes, bei Rheumatischer Arthritis, Sjögren’s Syndrom, Hashimoto’s Thyreoiditis und Multiple Sklerose findet man oft eine Prolaktinerhöhung, Orbach H. 2007)

Fallbeispiel Schilddrüsenentzündung und spätere Brustkrebsentwicklung

URL: http://www.erieping.de/autoimmunkrankheiten_th2.htm

Interleukin-6 bewirkt einen Kortisolanstieg, der die Abwehr nicht nur gegen den Adenovirus 37 sondern möglicherweise auch gegen vorhandene Brustkrebszellen unterdrückt. Dadurch können diese Tumorzellen sich dann ausbreiten, selber Interlukin-6 produzieren, wie das für Brustkrebszellen des Menschen typisch ist und die Kortisolerhöhung aufrechterhalten.

Durch die Entfernung des Tumors wird dieser Regelkreis durchbrochen, wenn nicht Krebszellen überbleiben, die weiter Interleukin-6 produzieren.

Mehr zu Interleukin-6 und Brustkrebs

Wie sehen Adenoviren aus?

Dazu ein Link von Annakarenina

Adenoviren

Text im Archiv der Library of Congress